把病毒诱入陷阱

像甲型流感和埃博拉病毒这样的病毒侵入人体细胞的步骤有很多。研究小组利用电子断层扫描和计算机模拟研究了病毒渗透的最后阶段。病毒基因组通过所谓的融合孔释放到宿主细胞中，在这些过程中起着核心作用。如果能阻止它们的形成，病毒也就被阻断了。海德堡大学的科学家们描述了以前未知的机制，这可能会导致预防感染的新方法。

　　

像甲型流感和埃博拉病毒这样的病毒侵入人体细胞的步骤有很多。来自海德堡大学和海德堡大学医院的研究小组采用跨学科的方法，利用电子断层扫描和计算机模拟研究了病毒渗透的最后阶段。在甲型流感的案例中，他们能够确定免疫系统是如何利用一种小蛋白质来对抗病毒的。对于埃博拉病毒，他们发现，一种特定的蛋白质结构必须被分解，才能使感染发生。病毒基因组通过所谓的融合孔释放到宿主细胞中，在这些过程中起着核心作用。如果能阻止它们的形成，病毒也就被阻断了。海德堡大学的科学家们描述了以前未知的机制，这可能会导致预防感染的新方法。

许多感染人类的病毒被一层脂质膜覆盖，脂质膜上有糖蛋白，可以与人体细胞对接。在像甲型流感这样通过呼吸道进入的病毒中，这些刺突蛋白主要与鼻子和肺部的上皮细胞结合。相比之下，传染性极强的埃博拉病毒通过直接接触受感染的体液传播，并能穿透多种细胞类型。在入侵人类细胞后，这些病毒必须在病毒膜和宿主膜之间打开融合孔，将其基因组释放到宿主细胞中并繁殖。

为了对抗病毒，人体免疫系统试图在一个多阶段的过程中阻止融合孔的形成。被感染的细胞感知到外来基因组的存在，并以干扰素分子的形式向尚未被感染的细胞发送信号。这个信号触发未感染的细胞产生一种叫做干扰素诱导跨膜蛋白3 (IFITM3)的小细胞蛋白。病毒学家peter Chlanda博士的工作组隶属于海德堡大学生物量化中心和海德堡大学医院综合传染病研究中心，他说:“这种特殊的蛋白质可以有效地防止甲型流感、SARS-CoV-2和埃博拉病毒的渗透，但其潜在机制尚不清楚。”研究人员现在能够证明，对于甲型流感病毒，IFITM3选择性地对膜中的脂质进行局部分类。这防止了熔合孔的形成。“病毒实际上被捕获在脂质陷阱中。我们的研究表明，它们最终会被摧毁，”Chlanda博士解释说。

为了分析病毒的结构细节，Chlanda博士和他的团队利用了鲁珀托卡罗拉大学冷冻电子显微镜网络的设备。在跨学科的方法中，由生物量子中心和理论物理研究所的Ulrich Schwarz教授和海德堡大学生物化学中心的Walter Nickel教授领导的研究小组通过计算机模拟预测了这一过程。在抗病毒治疗的背景下，研究人员认为有可能开发出将自身插入病毒膜的脂质分选肽，使病毒无法进行膜融合。“例如，这种肽可以用于鼻腔喷雾剂，”peter Chlanda说。

在第二项研究中，海德堡大学的研究人员调查了埃博拉病毒的渗透和融合。病毒的丝状形态是由称为VP40基质蛋白层的柔性蛋白包膜决定的。Chlanda博士说:“这种长病毒是如何穿透细胞，与细胞膜融合，并释放其基因组的，这一直让我们感到困惑。”研究人员利用Greifswald Friedrich Loeffler研究所的合作者提供的被感染但失活的细胞的结构分析发现，这种病毒蛋白包膜在低pH值(即酸性环境)下会分解。正如Schwarz教授和Nickel教授进一步的计算机模拟所显示的那样，这一步对融合孔的形成至关重要。在此过程中，VP40基质与膜的静电相互作用减弱，从而降低了孔隙形成的能量屏障。海德堡基础研究的结果表明，阻断这一层的分解可能是使埃博拉病毒处于不允许融合孔形成状态的一种方法。与甲型流感病毒类似，埃博拉病毒会被诱骗到一个无法逃脱的陷阱中。

这些研究是由德国研究基金会资助的“病原体复制和传播综合分析”(CRC 1129)合作研究中心的一部分。研究结果发表在《细胞宿主与微生物》和《EMBO杂志》上。

Journal Reference:

1. Sophie L Winter, Gonen Golani, Fabio Lolicato, Melina Vallbracht, Keerthihan Thiyagarajah, Samy Sid Ahmed, Christian Lüchtenborg, Oliver T Fackler, Britta Brügger, Thomas Hoenen, Walter Nickel, Ulrich S Schwarz, Petr Chlanda. The Ebola virus VP40 matrix layer undergoes endosomal disassembly essential for membrane fusion. The EMBO Journal, 2023; DOI: 10.15252/embj.2023113578