颠覆认知——更年期并非由卵巢变化引起，“大脑”才是它的主宰

　　

没有具体时间的开始和停止

佛罗里达州迈阿密大学研究生殖和神经学的Ami Raval说:“这不是一个昼夜的区别，这是一个漫长的过程。卵巢正在慢慢地发出信号，‘嘿，是时候关闭我们的生理机能了。’”这可能意味着多年来荷尔蒙的波动不再以曾经可预测的模式上升和下降。

图森亚利桑那大学的神经生物学家Roberta Brinton说，在这段围绝经期期间，大脑中先前依赖雌激素信号的回路可能会陷入困境。

雌激素对大脑的作用很大:它刺激葡萄糖的摄取和能量的产生。一旦过渡到更年期完成，神经元就会习惯它的消失。但在围绝经期，激素水平可能会在一周内下降，然后在下一周飙升。结果可能是一段时间的神经元失调，在这段时间里，脑细胞周期性地缺乏雌激素，但时间不够长，不足以形成适应没有雌激素的生活所需的途径。

研究人员认为，这种围绝经期的转变可能会为绝经后阿尔茨海默病和中风等疾病的风险增加奠定基础。

但围绝经期没有明确的开始和结束，这使得研究变得困难。

更年期被定义为月经停止至少连续12个月，通常发生在45岁至55岁之间。但是，与更年期相关的卵巢功能的关闭很少在一夜之间发生:相反，许多女性将经历多年颠簸的卵巢衰退，雌激素和黄体酮等关键性激素的分泌不稳定。围绝经期也是许多典型的更年期症状出现的时候。潮热是围绝经期的标志;其他症状还包括月经不规律、焦虑、高血压和妨碍注意力集中的可怕的“脑雾”。有一种观念认为，处于更年期的女性不应该出现症状，她们‘还不应该抱怨’。但在某些方面，这实际上是人们症状最严重的时候。这也可能是一个关键的时间，可以使用缓解更年期过渡的治疗方法进行干预，这可能会减缓与年龄有关的疾病的发展速度，而这些疾病在更年期之后似乎会加速发展。

孤军奋战

图森亚利桑那大学的神经病理学家Naomi Rance的早期研究几乎独霸了这个领域。她的发现令人大吃一惊：死后大脑的研究中，她发现在一个叫做下丘脑的区域，在绝经后的女性中，神经元的大小大约增加了一倍。解剖学上的改变证明它必须非常重要。

在20世纪90年代，几乎没有其他研究人员对此感兴趣。Rance独自努力，煞费苦心地解开了神经元的作用，并通过追踪大鼠尾巴上的微小温度变化来研究大鼠的更年期症状，这是一种常见的更年期症状，被认为是由下丘脑触发的。

现在，解决这些问题的势头正在形成。更年期结合了老龄化和女性生殖健康这两个历史上被边缘化的话题。随着人们对这两个话题的讨论越来越被接受，女性对她们在围绝经期经历的症状也越来越直言不讳。

研究人员希望资金会随着这些宣传而增加。该领域通常缺乏长期资助计划，造成了不确定的资助环境，并使研究人员不愿研究更年期。2018年，当一位慈善家找到加利福尼亚州诺瓦托巴克衰老研究所(Buck Institute for Research on Aging)的神经科学家Jennifer Garrison，想为生殖衰老研究提供资金时，Garrison很难找到可以支持的研究人员。她说:“这并不是因为没有有趣的问题——这是我能想到的最吸引人的问题之一。问题在于没有资金。”

在受到越来越多关注的同时，研究方法也在不断升级。少数几种鲸鱼是已知的唯一像人类一样经历自然更年期的动物。大多数物种在死亡之前都有繁殖能力。“更年期是人类的事情，”纽约市威尔·康奈尔医学院(Weill Cornell Medicine)的神经科学家Teresa Milner说。“这就是为什么它很难学习。”

为了弥补这一点，该领域一直在研究手术切除卵巢的动物。然后，研究人员可以添加一定量的雌激素和黄体酮，这是卵巢产生的两种主要激素，来模拟更年期的过渡。但他们很少加入卵巢中少量的其他激素，如睾酮。

近年来，研究资助者一直在推动该领域摆脱这种模式。一种选择是使用衰老的雌性小鼠，一个更微妙的选择是用4-乙烯基环己烯二氧化二烯治疗小鼠，这是一种用于橡胶轮胎制造和其他工业过程的化学物质。它杀死卵巢的初级卵泡，引起一段时间的雌激素波动，类似于绝经期。

目前，主要的选择是替代雌激素，有时是黄体酮，它们在围绝经期开始减少。但并不是每个人都适合激素替代疗法(HRT)，尤其是那些有血栓风险或患有乳腺癌的人。

当谈到激素替代疗法时，研究人员距离了解女性个体使用的最佳剂量和时间还有很长的路要走。2002年，美国一项名为“妇女健康倡议”(Women’s Health Initiative)的大型研究发现，服用雌激素和黄体酮的更年期妇女患侵袭性乳腺癌的风险高于对照组，因此提前停止了激素替代疗法的试验。2004年，在发现单独服用雌激素的女性中风几率增加后，该试验的另一部分被叫停。随之而来的争议导致许多女性停止服用激素替代疗法。

批评人士对这项研究提出了许多担忧:参与者被注射了相对较高水平的合成激素，而且许多参与者已超过60岁，早已完成了向更年期的过渡。当分析数据时，浸润性乳腺癌的风险增加仅限于那些服用激素替代疗法超过十年的人，一些数据表明，局部使用雌激素，如贴片或凝胶，而不是口服片剂，可以将中风的风险降到最低。随后关于激素替代疗法的争论耗费了研究人员和临床医生的精力，几乎没有为探索其他治疗症状的方法留下空间。

自2002年以来，一些小规模的研究表明，激素替代疗法不仅有利于缓解潮热，而且有利于预防心血管疾病和保持骨骼健康，如果在更年期过渡期间尽早给予。参加妇女健康倡议的老年妇女已经过了围绝经期，她们的身体已经适应了没有雌激素的生活。

“在大多数雌激素受体不记得雌激素应该做什么的时候，你却试图用雌激素来治疗。正确的选择应该是在围绝经期。”

然而，到目前为止，这个窗口期还没有确定，即使在围绝经期开始激素替代疗法也不能缓解所有症状。Garrison说:“HRT并不是一个完美的解决方案。这告诉我，还有其他事情在发生。”

与此同时，治疗选择的缺乏使得一些女性寻求未经证实的治疗方法，比如草药补充剂。澳大利亚墨尔本莫纳什大学(Monash University)的内分泌学家Susan Davis说:“女性感到沮丧，因为她们正在努力发挥作用，却没有人知道如何帮助她们。”

初见曙光

Rance是第一批尝试“潮热”线索的人之一。她的微型温度计帮助她在2011年确定，激活鼠体内一种名为神经激肽B的分子受体会引发类似潮热的变化。这项研究引起了伦敦帝国理工学院内分泌学家Waljit Dhillo的注意，他一直在研究神经激肽B的其他原因。Dhillo和他的同事们将Rance的研究转移到临床，发现一种阻止神经激肽B与其细胞受体结合的化合物可以减少每天至少经历七次潮热的女性的潮热。

此后，与安斯泰来制药公司合作的研究人员发现，fezolinetant(一种类似的化合物)也能减少与更年期相关的中度至重度潮热妇女出现这种症状的频率。加州大学洛杉矶分校的神经内分泌学家Stephanie Correa说，考虑到这种症状在围绝经期非常普遍，这可能会对健康产生重大影响。

她补充说，减少潮热(而不是完全停止潮热)意味着还有改进的空间，但这需要更多地了解人体的温度调节。“这种药物是基于30年前的基础科学研究，至于下一步，我觉得我们真的很遥远。”此外，Correa不得不与资助机构和同事们就她选择的主题进行斗争。“因为潮热不会危及生命，所以它们被认为不那么重要。”

潮热不仅仅是一种不便。除了让人感到痛苦和妨碍日常生活外，它们还是许多女性在围绝经期睡眠障碍的主要原因。Joffe说，睡眠中断可能会导致更年期的其他不良症状，包括高血压、代谢变化和焦虑。一些研究表明，雌激素水平低也会导致夜间醒来，而不是潮热。

这只是雌激素水平降低对大脑产生的众多影响之一。她和她的合作者发现，性激素水平的下降对啮齿动物和人类大脑的新陈代谢和免疫状态都有巨大的影响。其中的关键是雌激素在调节葡萄糖(大脑的主要食物来源)摄取中的作用。Brinton和她的同事们发现，当雌激素水平下降时，大脑的代谢活动最初会急剧下降。“这种饥饿反应是发出求救信号——‘我在外面饿死了;我需要另一种燃料。’”

Brinton说，作为回应，大脑开始将其代谢从葡萄糖转变为脂质。她认为，这种转变会引发炎症，进而可能导致更年期期间的脑雾，以及更年期后女性患阿尔茨海默病和帕金森病的风险增加。“围绝经期是这一转变的重要组成部分，”她说。“这真的取决于围绝经期的过渡如何，你是否会因为炎症而增加风险，或者你是否会没事。”Brinton和她的合作者正在对围绝经期妇女进行脑成像研究，以将他们的发现扩展到动物模型之外。迄今为止的研究结果表明，经过一段时间的神经生物学不稳定后，大脑中的葡萄糖使用会进入绝经后的“新常态”，人们在记忆和认知测试中的表现也会有所改善。

FDA预计将在今年上半年作出fezolinetant的批准决定。如果获得批准，fezolinetant可能会成为一个里程碑:第一个治疗潮热的非激素疗法，这种症状几乎已经成为更年期的代名词，大约80%的女性都经历过这种症状。(这篇文章用“女性”来描述经历更年期的人，但同时认识到并非所有认为自己是女性的人都会经历更年期，也不是所有认为自己是女性的人都会经历更年期。)

对于Rance和该领域的其他人来说，fezolinetant取得的进展表明，对更年期症状的原因和影响的研究终于得到了认真对待。在未来几年内，全球绝经后妇女的人数预计将超过10亿。但许多女性仍然难以获得与更年期有关的护理，而对如何最好地控制这些症状的研究却落后了。这种情况正在慢慢改变。有了改进的动物模型和越来越多关于现有治疗效果的文献，越来越多的研究人员正在进入这个领域，以填补这一空白。

他们越来越多地认识到，更年期及其过渡阶段，即围绝经期，可以为晚年的大脑健康奠定基础，甚至有迹象表明，它可能与阿尔茨海默病等神经退行性疾病的风险有关。

fezolinetant和类似药物也代表了一种思维的转变:从更年期作为女性生殖器官的一种状况，到关注神经系统的因果关系。

位于大急流城的密歇根州立大学(Michigan State University)人口科学家Stacey Missmer说，激素替代疗法等治疗方法的大型临床试验通常集中在绝经后的女性身上，有时她们的最后一次月经已经过了好几年。“一些妇女的围绝经期症状持续时间很短，而另一些妇女的症状持续数年或数十年。我们不知道这是否与他们余生的健康有关。”

冉冉升起的新研究领域

制药和消费者保健公司也在努力提高人们的意识，扩大市场规模。乔治亚州亚特兰大市埃默里大学的行为科学家Vasiliki Michopoulos说，她和她研究非人类灵长类动物更年期的同事们在今年美国橄榄球赛季最盛大的比赛“超级碗”(Super Bowl)比赛期间看到一则关于潮热的广告时感到震惊。这则广告是由正在开发fezolinetant的东京制药公司安斯泰来(Astellas Pharma)赞助的。

         

雌二醇晶体，是雌激素的一种自然产生的形式学分:CMEABG-UCBL1, ISM/SPL

Milner希望新模型可以用来开发更好的治疗更年期症状的方法。

正在进行的流行病学研究也可能证实围绝经期与大脑健康之间的关系。例如，美国全国妇女健康研究(US Study of Women’s Health Across The Nation)正在通过临床就诊、血液检查和骨密度成像对42岁至52岁的女性进行追踪，因此可以捕捉到围绝经期转变的某些方面。

人们仍有很大的空间进行基础研究。