PNAS：双重基因编辑方法有望治愈艾滋病

　　

一项新研究表明，针对两个目标的基因编辑疗法可以有效地消除HIV感染，这两个目标分别是导致艾滋病的病毒HIV-1和帮助病毒进入细胞的共受体CCR5。

这项研究成果于5月1日发表在《美国国家科学院院刊》（PNAS）上，是第一个将双重基因编辑策略与抗逆转录病毒药物相结合来治疗HIV-1动物的研究。

天普大学刘易斯-卡茨医学院综合神经艾滋病中心主任Kamel Khalili教授表示：“利用基因编辑技术将HIV-1 DNA切除与CCR5失活结合起来的想法，是通过对治愈患者的观察而得出的。在治愈艾滋病的少数例子中，患者接受了白血病骨髓移植，使用的供体细胞携带了失活的CCR5突变。”

Kamel Khalili博士和内布拉斯加大学医学中心的Howard E. Gendelman教授是这篇论文的共同通讯作者。这两位研究人员一直是长期合作伙伴，并将他们的研究优势结合起来，以寻找治愈艾滋病的方法。

Gendelman博士表示：“Khalili博士的团队生成了基本的基因编辑结构，然后我们将这些结构应用在LASER ART小鼠模型中，弄清楚何时进行基因编辑治疗，并开展分析，以便最大限度地切除HIV-1，使CCR5失活，并抑制病毒生长。”

在这项研究中，Khalili博士及其同事将他们在靶向HIV-1的CRISPR基因编辑方面的专业知识与Gendelman博士等人开发的长效缓释抗逆转录病毒疗法（LASER ART）相结合。LASER ART使得HIV复制长期保持在低水平，减少了抗逆转录病毒治疗的频率。

HIV将其DNA整合到宿主细胞的基因组中，它可以在组织储存库中潜伏很长一段时间，而不受抗逆转录病毒药物的影响。因此，当抗逆转录病毒治疗停止时，HIV的复制会重新开始，从而引发艾滋病。

为了防止这种反弹感染，Khalili博士及其同事开始研究新一代CRISPR技术，开发出一种新的双重系统，旨在永久消除动物模型中的HIV。

他解释说：“从艾滋病患者接受骨髓移植治疗白血病并治愈艾滋病的成功案例来看，我们认为病毒受体CCR5的缺失对于永久消除HIV感染很重要。”他们开发出一种简单而实用的CCR5失活程序，包括静脉接种CRISPR基因编辑分子。

随后，Gendelman博士的团队在人源化LASER ART小鼠身上开展实验。他们发现，基因编辑分子能够在58%的感染动物中起作用，抑制病毒复制，恢复人类T细胞，并消除HIV。这些结果支持了CCR5在促进HIV感染中起关键作用的观点。

新的双重CRISPR基因编辑策略为治愈艾滋病带来了希望。“这是一种简单且相对便宜的方法，”Khalili博士指出。“骨髓移植是为同时患有白血病的患者保留的。它需要多轮辐照，不适用于资源有限的地区，而在那些地区，HIV感染往往是最常见的。”下一步，他们打算在非人类灵长类动物身上测试这种双重基因编辑策略。

“治愈艾滋病是一个大问题，”Gendelman博士补充说。“通过我们正在进行的合作，天普大学和内布拉斯加大学医学中心开展了有意义的研究，最终可能影响许多人的生活。”

原文检索

Prasanta K. Dash, Chen Chen, Rafal Kaminski, et al. CRISPR editing of CCR5 and HIV-1 facilitates viral elimination in antiretroviral drug-suppressed virus-infected humanized mice. Proceedings of the National Academy of Sciences, 2023; 120 (19) DOI: 10.1073/pnas.2217887120