抗抑郁剂KNT-127可以减轻压力和抑郁

抑郁症影响着全球数百万人。然而，很少有副作用最小的有效药物。现在，来自日本的研究人员报告了KNT-127，一种阿片受体激动剂，如何在小鼠模型中快速有效地减少抑郁症的经典参数。这种抗抑郁剂具有缓解压力和抗抑郁的双重性质，可以扩大现有治疗方法的潜力。

　　

   

   

来自日本的研究人员证明，一种DOP激动剂KNT-127可以改变下丘脑-垂体-肾上腺轴、海马神经发生和神经炎症，从而表现出治疗和预防作用

由心理压力引起的抑郁症影响着全世界数百万人。然而，大多数现有的抗抑郁药物都是缓慢的，容易产生耐药性，并且有严重的副作用，需要更有效的治疗方案。

已知δ阿片受体(DOPs)在抑郁症和类似疾病的发展中起关键作用。先前的研究表明，与大多数现有的抗抑郁药物相比，DOP激动剂(与DOP结合而不是常规化合物并产生相同效果的物质)具有更高的疗效和更低的副作用。最近的研究已经确定KNT-127是一种有效的DOP激动剂，具有显著的抗抑郁活性，作用快，副作用小。然而，其潜在的作用机制尚不清楚。

为此，东京科学大学的Akiyoshi Saitoh教授、Toshinori Yoshioka先生、Daisuke Yamada副教授和Eri Segi-Nishida教授，以及筑波大学的Hiroshi Nagase教授，开始在抑郁症小鼠模型中评估KNT-127的治疗和预防作用。这项研究的结果于2023年3月30日在网上公布，并于2023年4月4日发表在《Neuropharmacology》杂志上。

Saitoh教授解释了他们研究背后的动机，他解释说:“我们之前发现，与现有药物相比，delta-阿片受体(DOP)激动剂可能起效快，副作用风险低。因此，我们一直致力于将其作为一种新的抑郁症治疗策略的临床开发。在这项研究中，我们试图阐明KNT-127(一种选择性DOP激动剂)在抑郁症小鼠模型中的抗抑郁样作用机制。”

下丘脑-垂体-肾上腺轴、海马神经发生和神经炎症被认为是导致抑郁症发展的主要因素。因此，了解KNT-127对上述参数的影响对于解码其基本工作原理至关重要。

为此，Saitoh教授组将5周大的雄性小鼠每天暴露在极端心理压力下10分钟，连续10天，制作了“慢性替代性社会失败压力(cVSDS)小鼠”抑郁症小鼠模型。然后，在小鼠应激期(10天)和应激期(28天后)给予KNT-127，以评估其疗效。

他们观察到，在(抗应激作用)期间和应激后(抗抑郁作用)长期给药KNT-127，显著改善了cVSDS小鼠的社会互动和血清皮质酮(小鼠应激下分泌的一种激素)水平。此外，应激期间给予KNT-127抑制应激诱导的海马新生神经元死亡，而不是增加神经发生或新神经元的形成。相反，当应激后给药时，KNT-127根本不影响新生神经元的存活率。此外，与传统抗抑郁药不同，KNT-127即使在无压力条件下也不会影响神经发生。

心理应激使cVSDS小鼠脑内小胶质细胞数量和活化小胶质细胞数量增加。有趣的是，在两种递送模式下，KNT-127都抑制了小胶质细胞的激活，从而减少了海马的炎症。

简而言之，在应激期间和应激后，KNT-127在不影响神经元形成的情况下防止神经元炎症和减少新生神经元死亡，分别发挥抗应激和抗抑郁样作用。然而，为了更好地了解DOP激动剂及其抗抑郁作用的机制，需要进一步的研究。

在治疗期间，KNT-127的抗应激作用可能为患者提供额外的益处。Saitoh教授解释说:“抑郁症患者经常不得不面对他们无法避免的压力环境，即使在治疗期间也是如此。因此，我们认为在治疗期间的额外抗应激作用具有重要的临床意义。我们期望DOP激动剂的成功临床开发将大大拓宽未来治疗抑郁症的选择。” 

KNT-127, a selective delta opioid receptor agonist, shows beneficial effects in the hippocampal dentate gyrus of a chronic vicarious social defeat stress mouse model