新的人类“泛基因组”参考公布

研究人员发布了一个新的高质量的参考人类基因组序列集合，从不同的人类群体中捕获了比以前更多的多样性。这项工作由国际人类泛基因组参考联盟领导，该联盟由美国国立卫生研究院下属的国家人类基因组研究所(NHGRI)资助。

　　

 在国际人类泛基因组参考联盟领导下，研究人员发布了一个新的高质量的参考人类基因组序列集合，从不同的人类群体中捕获了比以前更多的多样性。联盟由美国国立卫生研究院下属的国家人类基因组研究所(NHGRI)资助。新的“泛基因组”参考包括47人的基因组序列，由于每个人携带的染色体成对，目前的reference实际上包括94个不同的基因组序列，研究人员的目标是到2024年中期将这一数字增加到350人，即在项目完成时达到700个不同的基因组序列。该研究发表在《自然》杂志上，是该联盟成员发表的几篇论文之一。

基因组是一组DNA指令，帮助每个生物发育和运作。基因组序列在个体之间略有不同。以人类为例，平均而言，任何两个人的基因组都有99%以上是相同的。这些微小的差异造就了每个人的独特性，并能洞察他们的健康状况，帮助诊断疾病、预测结果和指导医疗。为了理解这些基因组差异，科学家们创建了参考人类基因组序列作为“标准”——人类基因组序列的数字合并，可以用作比对、组装和研究其他人类基因组序列的比较。原始的参考人类基因组序列已有近20年的历史，并且随着技术的进步和研究人员修复错误并发现更多人类基因组区域而定期更新。然而，从根本上说，它在代表人类物种多样性方面是有限的，因为它只由大约20个人的基因组组成，而且大多数参考序列只来自一个人。

“每个人都有一个独特的基因组，所以对每个人使用单一的参考基因组序列可能导致基因组分析中的不公平，”NHGRI内部研究计划计算和统计基因组学分支的高级研究员，主要研究的合著者Adam Phillippy博士说。“例如，对于基因组与参考基因组差异更大的人来说，预测遗传疾病可能效果不佳。”

目前的参考人类基因组序列存在缺口，反映了缺失的信息，特别是在重复和难以读取的区域。最近的技术进步，如长读DNA测序，一次读取更长的DNA片段，帮助研究人员填补了这些空白，创造了第一个完整的人类基因组序列。作为美国国立卫生研究院资助的端粒到端粒(T2T)联盟的一部分，这个完整的人类基因组序列于去年发布，被纳入目前的泛基因组参考。事实上，许多T2T研究人员也是人类泛基因组参考联盟的成员。

利用先进的计算技术对各种基因组序列进行比对，研究人员构建了一个新的人类泛基因组参考，其中泛基因组中的每个组装覆盖了超过99%的预期序列，准确率超过99%。它还建立在先前的参考基因组序列的基础上，在DNA中添加了超过1亿个新的碱基。先前的参考基因组序列是单一和线性的，而新的泛基因组同时代表了许多不同版本的人类基因组序列。这为研究人员在分析其他人类基因组序列时使用泛基因组提供了更广泛的选择。

“通过使用泛基因组参考，我们可以更准确地识别被称为结构变异的较大基因组变异，”加州大学圣克鲁兹分校的博士生、该论文的第一作者之一Mobin Asri说。“我们能够找到以前依靠线性参考序列的方法无法识别的变异。”结构变异可能涉及数千个碱基。到目前为止，由于使用单一参考序列的偏见，研究人员无法使用短读测序来识别每个人类基因组中存在的大多数结构变异。

耶鲁大学博士生、该论文的第一作者之一廖文伟说:“人类泛基因组参考将使我们能够在基因组中以前无法获得的区域中代表数万种新的基因组变异。”“有了泛基因组的参考，我们可以通过提高我们对基因和疾病特征之间联系的理解来加速临床研究。”

支持人类泛基因组参考联盟工作的总成本预计在五年内约为4000万美元，其中包括创建人类泛基因组参考，改进DNA测序技术，运营协调中心，开展外展活动以及为研究界使用泛基因组参考创建资源。

为构建新的人类泛基因组参考而对其基因组进行测序的许多个体最初是作为1000基因组计划的一部分招募的，该计划是一项国际合作项目，部分由美国国立卫生研究院资助，旨在改善不同人群的基因组变异目录。由于人类泛基因组参考是一项正在进行的工作，国际人类泛基因组参考联盟的研究人员继续增加更多的基因组序列，以日益提高泛基因组参考的质量。

“使用基因组学的基础研究人员和临床医生需要获得反映人类种群显著多样性的参考序列。这将有助于使参考资料对所有人都有用，从而有助于减少传播健康差距的机会，”NHGRI主任Eric Green医学博士说。“创建和加强人类全基因组参考资料符合NHGRI在基因组学研究的各个方面努力实现全球多样性的目标，这对于推进基因组学知识和以公平的方式实施基因组医学至关重要。”

与此同时，人类泛基因组参考联盟包括一个嵌入式伦理小组，该小组正在努力预测具有挑战性的问题并帮助指导知情同意，优先考虑不同样本的研究，探索与临床采用相关的可能监管问题，并与国际和土著社区合作，将其基因组序列纳入这些更广泛的工作中。