Nature子刊：糖和脂肪会影响免疫细胞的反应吗?

　　

   

   

LJI研究负责人Mitchell Kronenberg博士(左)和Thomas Riffelmacher博士(图片来源:Matthew Ellenbogen, LJI)

一群非常规的白细胞最近引起了免疫学家和临床医生的注意。与在血液中循环的常规T细胞不同，粘膜相关的不变性T细胞(MAIT)主要存在于组织中，在组织中它们提供针对多种疾病的免疫保护。

MAIT细胞在人类中非常丰富。MAIT细胞虽然只占血液淋巴细胞的2%，但在肝脏淋巴细胞中占10 ~ 40%，在肺等组织中也很常见。尽管如此，关于MAIT细胞生物学和临床功能仍有许多未知之处。

在一项发表在《自然细胞生物学》杂志上的新研究中，拉霍亚免疫研究所(LJI)的科学家们探索了小鼠肺中MAIT细胞的位置、功能、基因表达和代谢。

“新陈代谢是你的细胞使用燃料分子完成工作的方式，最近该领域出现了一场革命，研究开始将T细胞的功能与其代谢程序联系起来，但这还没有在MAIT细胞中进行探索。”

为了开拓这一研究领域，Riffelmacher与LJI教授兼首席科学官Mitchell Kronenberg博士合作，他是先天性T细胞方面的专家，能做出更快的反应。他们的最新工作描述了MAIT细胞的这些特性，以及它们如何有助于人类抵抗病原体的能力。

这些努力揭示了MAIT细胞的两种不同的“口味”:一种由糖驱动的抗病毒亚型和一种由脂肪驱动的抗菌亚型。这些发现现在可能会激发新的疫苗和细胞疗法，改变这两种细胞群之间的平衡，帮助个体对抗特定的病原体。

关于两种细胞类型的故事

MAIT细胞在某些感染后表现出增强的记忆样反应，在病原体离开身体很长一段时间后，更高的细胞数量和更强的保护反应增强了宿主的防御能力。Riffelmacher最初着手探索是什么分子变化驱动了MAIT细胞中这种重要的记忆功能。

为了做到这一点，他将一种活的细菌疫苗菌株注射到小鼠模型中，几天之内，MAIT细胞在动物肺部扩增了100倍。Riffelmacher没有预料到的是，在这个扩大的群体中出现了两组不同的细胞。通过对这两种细胞系的综合实验，几个不同的特性变得清晰起来。

MAIT细胞的一种亚型，主要位于肺血管沿线，产生1型免疫反应，由一种称为干扰素- γ (IFN- γ)的细胞因子的分泌来定义。这些淋巴细胞被称为MAIT1细胞，专门用于对抗细胞内微生物，即流感病毒。

MAIT细胞的另一种亚型主要存在于肺组织中，产生17型免疫反应，由一种不同的细胞因子白介素-17 (IL-17)的分泌决定。mait17专门用于对抗细胞外微生物，即导致肺炎的细菌。

为了进一步证明它们独特的保护特性，研究人员纯化了MAIT1和MAIT17细胞，并将它们转移到新的小鼠体内。与未接受治疗的小鼠相比，这两组小鼠的免疫力都有所增强。然而，mait1对流感病毒提供了更好的保护，而mait17对肺炎链球菌(肺炎的最常见原因)具有保护作用。

比它们功能上的差异更引人注目的是它们高度不同的代谢程序。每种类型的细胞似乎从不同的来源获得能量。

“我记得看到第一批数据时，我想，‘哇，这是一个巨大的差异——我们需要研究一下，’”Riffelmacher说，他也是LJI免疫代谢核心主任。

在被激活之前，mait1一直处于能量非常低的休眠状态，此时它们依靠糖(糖酵解)来获取燃料。另一方面，mait17是高度活跃的，需要不断消耗脂肪酸才能通过线粒体产生足够的能量。当研究人员通过基因控制白细胞代谢以促进糖酵解时，MAIT1细胞数量升高，证实了代谢影响了MAIT细胞的反应。

(临床)用途是什么?

这是否意味着吃高脂肪食物可以预防肺炎? Kronenberg说，饮食对体内代谢物的分布有一定的影响，但代谢在细胞和有机体水平上的功能不同，所以没有证据表明改变一个人的饮食模式会影响MAIT细胞的功能。

尽管如此，通过药理学上调整这些代谢物的水平，研究人员实际上能够改变动物的MAIT细胞反应，可能更好地对抗病毒感染或细菌。

为了在人类临床中做到这一点，研究人员建议开发疫苗来激活MAIT1或MAIT17细胞，甚至将一种细胞亚型移植到患者体内以增强特定的免疫反应。由于MAIT细胞及其相互作用的主要信号蛋白在个体和物种中都是高度保守的，因此与其他类型的白细胞相比，它们也不太可能引发移植物抗宿主反应。

Kronenberg说:“我们的希望是，在未来，我们将有工具来选择性地增强mait1或mait17，这样患者就可以根据需要调整他们的免疫系统来对抗不同的病原体。”

文章标题

Divergent metabolic programs control two populations of MAIT cells that protect the lung