何川教授等人Cell子刊发文：阻断一种关键的免疫蛋白可以改善癌症的放射治疗

　　

高达60%的癌症患者接受放射治疗，但它并不总是有效。这些治疗失败的原因是肿瘤在原发肿瘤部位重新生长，或者肿瘤转移到身体的另一部分。芝加哥大学的一项新研究希望通过抑制一种关键蛋白质，让免疫系统也加入战斗，来克服对放射治疗的耐药性。

这项研究发表在5月25日的《癌细胞》杂志上，展示了抑制YTHDF2(或Y2)的药物治疗如何改善单独放疗或与免疫治疗联合治疗的结果。YTHDF2是一种抑制放疗后免疫反应的蛋白质。这种治疗还可以防止局部放疗后远处转移的进展，这使得Y2成为未来联合治疗计划的一个有希望的目标。

芝加哥大学Ralph Weichselbaum教授说，“这些发现具有潜在的临床意义，因为我们不仅可以增强辐射的局部影响，而且我们还可以消除辐射的这些不利的远距离影响，我认为这些发现可能会改变放疗实践。”

“bad-scopal”效应

放射治疗有时会产生所谓的远隔效应（abscopal effect)，即肿瘤的局部辐射也会导致身体另一部分的肿瘤缩小。这种现象很少见，但它被认为与免疫系统的激活有关。辐射刺激积极的免疫效应，如产生更多的抗原呈递细胞和CD8+ T细胞，以及抑制抗肿瘤免疫反应的负面影响。一种被称为髓源性抑制细胞(MDSCs)的血细胞迁移到肿瘤部位，并通过阻断CD8+ T细胞的抗肿瘤作用来抑制抗肿瘤免疫反应。MDSCs的涌入也会干扰免疫疗法，而免疫疗法的目的是释放免疫系统来对抗肿瘤。

Chuan He博士等人分析了由Steven Chmura医学博士、放射和细胞肿瘤学教授及其同事进行的两项癌症患者临床试验的结果。研究人员观察到，在放疗后，当患者的MDSCs水平上升时，他们就会出现不良后果。放疗后，MDSCs也过表达Y2。遗传和表观遗传分析表明，Y2诱导激活了MDSCs在肿瘤和全身的迁移和免疫抑制功能。令人惊讶的是，这种局部治疗对全身都有影响。

在许多情况下，这些丰富的，表达y2的细胞在局部放射后似乎也有远处转移的进展，Weichselbaum称之为“bad-scopal”效应。“这种效应被低估了，但它似乎比远隔效应更常见。”

双重的影响

He是一位著名的生物化学家，研究DNA和RNA的化学修饰如何动态改变它们的表达。在2019年与Weichselbaum的一项研究中，他们的团队表明，一种名为YTHDF1 (Y1)的相关蛋白也会干扰免疫治疗，当它被阻断时，免疫系统能够更好地对抗肿瘤。Y1和Y2用于识别RNA的修饰并调节生物过程。Y1促进mRNA翻译成蛋白质;Y2降解mRNA，但其在放疗和免疫治疗相关的免疫细胞中的作用尚未深入探讨。

在新研究中，由魏克塞尔鲍姆实验室的研究员Liangliang Wang博士领导，研究小组使用了MDSCs中产生Y2的基因被敲除的小鼠模型。当这些小鼠接受局部肿瘤的放射治疗时，治疗更有效，并防止了使远处肿瘤转移的“bad-scopal”效应。在这些Y2被抑制的模型中，MDSCs迁移到肿瘤和抑制免疫反应的能力也受到限制。

该团队与中国科学院的同事合作，还发现了一种名为DC-Y13的小分子，它可以阻断Y2，复制基因敲除的效果。当给予小鼠时，这种药物改善了对放射治疗和免疫治疗的反应，类似于Y2基因缺失。

“你看到的是放疗对局部肿瘤效果更好，而且它似乎也抑制了远处转移的发展，”Weichselbaum说。“所以，可以说，这对我们来说是双重作用。”

Weichselbaum认为Y2可以作为治疗靶点和生物标志物发挥重要作用。例如，患者可以在最初的放射治疗后进行筛选，如果他们有高水平的产生y2的MDSCs，他们可以服用药物来限制其影响。这种策略可以与其他治疗方法相结合，比如免疫疗法，或者使用纳米颗粒将药物化合物直接输送到肿瘤。

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YTHDF2 inhibition potentiates radiotherapy anti-tumor efficacy