Nature新研究阐明了癌症的一种更隐蔽的，未知的生存机制

威尔康奈尔医学院(Weill Cornell Medicine)研究人员的一项研究显示，癌症通常会向血液中释放分子，对肝脏产生病理改变，使其进入炎症状态，导致脂肪堆积，损害肝脏正常的排毒功能。这一发现阐明了癌症的一种更隐蔽的生存机制，并提出了检测和逆转这一过程的新测试和药物的可能性。

　　

   

   

肿瘤细胞源性EVPs诱导小鼠肝脏脂滴积聚。

威尔康奈尔医学院(Weill Cornell Medicine)研究人员的一项研究显示，癌症通常会向血液中释放分子，对肝脏产生病理改变，使其进入炎症状态，导致脂肪堆积，损害肝脏正常的排毒功能。这一发现阐明了癌症的一种更隐蔽的生存机制，并提出了检测和逆转这一过程的新测试和药物研发的可能性。

在5月24日发表在《自然》杂志上的这项研究中，研究人员发现，在肝脏外生长的多种肿瘤类型通过分泌含有脂肪酸的细胞外囊泡和颗粒(evp)，远程将肝脏重新编程为类似脂肪肝疾病的状态。科学家们在动物癌症模型和人类癌症患者的肝脏中发现了这一过程的证据。

“我们的研究结果表明，肿瘤会导致包括肝脏疾病在内的重大系统性并发症，但也表明这些并发症可以通过未来的治疗来解决，”研究的资深作者之一、儿科心脏病学教授David Lyden博士说。

在过去的二十年里，David Lyden博士和他的研究小组一直在研究癌症的全身影响。这些影响反映了癌症使用特定策略来确保其生存并加速其进展。例如，在他们2015年发表的研究中，研究小组发现，胰腺癌分泌的分子被包裹在细胞外囊泡中，这些分子通过血液传播，被肝脏吸收，并为器官支持新的转移性肿瘤的生长做好准备。

在这项新的研究中，研究人员发现了一组不同的肝脏变化，这些变化是由远处的癌细胞引起的，他们在骨骼、皮肤和乳腺癌的动物模型中观察到，这些癌细胞转移到其他器官，但没有转移到肝脏。这项研究的关键发现是，这些肿瘤诱导肝细胞中脂肪分子的积累，从而以一种类似于肥胖和酒精相关的脂肪肝疾病的方式重新编程肝脏。

研究小组还观察到，重编程肝脏具有高水平的炎症，其标志是肿瘤坏死因子-α (TNF-α)水平升高，以及称为细胞色素P450的药物代谢酶水平低，细胞色素P450可以分解潜在的有毒分子，包括许多药物分子。观察到的细胞色素P450水平的降低可以解释为什么随着病情的发展，癌症患者往往对化疗和其他药物的耐受性降低。

研究人员将这种肝脏重编程追溯到远处肿瘤释放的EVPs，这些EVPs携带脂肪酸，尤其是棕榈酸。当被称为Kupffer细胞的肝脏驻留免疫细胞吸收时，脂肪酸货物触发TNF-α的产生，从而驱动脂肪肝的形成。

尽管研究人员在研究中主要使用了癌症的动物模型，但他们在新诊断的胰腺癌患者的肝脏中观察到类似的变化，这些患者后来发展为非肝脏转移。

“更引人注目的发现之一是，EVP诱导的脂肪肝状况没有与肝转移同时发生，这表明引起脂肪肝和为转移做准备的肝脏是癌症用来操纵肝功能的不同策略，”共同第一作者，Lyden实验室的博士后Gang Wang博士说（另一位一作是Jianlong Li博士）。

科学家们怀疑，脂肪肝对癌症有益，部分原因是肝脏变成了一种以脂质为基础的能量来源，从而促进了癌症的生长。

“我们在肝细胞中不仅看到了脂肪的异常堆积，还看到了脂质正常加工过程的转变，因此产生的脂质对癌症更有利”。

这可能不是癌症从这种肝脏改变中获得的唯一好处。“免疫细胞功能也有关键分子参与，但它们的产生在这些脂肪肝中被改变，这暗示这种情况也可能削弱抗肿瘤免疫，”威尔康奈尔医学院儿科细胞和发育生物学助理教授Haiying Zhang博士说。

在实验动物模型中，研究人员能够通过实施诸如阻断肿瘤EVP释放、抑制棕榈酸进入肿瘤EVP的包装、抑制TNF-α活性或消除Kupffer细胞等策略来减轻肿瘤对肝脏的系统性影响。研究人员正在进一步研究在人类患者中实施这些策略的潜力，以阻止肿瘤对肝脏的这些远程影响，并探索利用血液中循环的肿瘤EVP中棕榈酸的检测作为晚期癌症的潜在警告信号的可能性。

原文标题：

Tumour extracellular vesicles and particles induce liver metabolic dysfunction