革命性癌症免疫治疗方法

Belcher和Hammond实验室的研究人员开发了一种癌症疫苗，可以使检查点阻断疗法对更多的患者更有效。

　　

一种结合检查点阻断疗法和STING激活药物的癌症疫苗可以在小鼠体内消除肿瘤并防止复发。

麻省理工学院研究人员设计了一种针对STING通路的治疗性癌症疫苗，该通路对癌细胞的免疫反应至关重要。该疫苗在不同癌症的小鼠模型中显示出消除肿瘤、抑制转移和预防复发的显著潜力，副作用最小。这种治疗方法甚至对STING基因突变的病例也有效。该研究还揭示了CD4+ T细胞在抗肿瘤免疫中的一个意想不到的关键作用。

免疫检查点阻断疗法在某些癌症类型的治疗中具有革命性的意义，是黑色素瘤、结肠癌和非小细胞肺癌等疾病最有希望的治疗方法之一。

虽然在某些情况下检查点阻断疗法会引起清除肿瘤的强烈免疫反应，但检查点抑制剂并不是对所有肿瘤类型或所有患者都有效。此外，一些最初确实从这些疗法中受益的患者，他们的癌症却复发了。只有一小部分接受检查点阻断疗法的患者能看到持久的益处。研究人员已经开发出各种联合治疗策略来克服对检查点阻断疗法的耐药性，其中STING途径成为最具吸引力的研究方向之一。

在最近发表在《Advanced Healthcare Materials》杂志上的一项研究中，麻省理工学院的一组研究人员设计了一种治疗性癌症疫苗，能够恢复STING信号，消除结肠癌和黑色素瘤小鼠模型中的大多数肿瘤，副作用最小。该疫苗还能抑制乳腺癌小鼠模型的转移，并防止治愈小鼠的肿瘤复发。

“我们已经将一种天然存在的适应蛋白改造成一种新型的、双重功能的癌症疫苗，这种疫苗可以启动并维持有效的抗肿瘤免疫。这项研究的资深作者、科赫综合癌症研究所的成员、麻省理工学院生物工程系的负责人Angela Belcher说:“这种蛋白质复合物刺激了强大的免疫攻击，并帮助形成了针对结肠癌和黑色素瘤小鼠模型的长期记忆。”

疫苗的基本构件

免疫检查点是一个系统的关键部分，它帮助免疫系统区分身体自身的健康细胞和有害细菌或癌细胞等威胁。当免疫细胞表面的检查点蛋白与其他细胞上的伴侣蛋白结合时，这种相互作用会产生一个信号，阻止T细胞和其他免疫细胞发起攻击。通过呈现相同类型的伴侣蛋白，癌细胞可以逃避免疫系统的破坏。免疫检查点阻断疗法的发现获得了2018年诺贝尔生理学或医学奖的认可，它通过与癌细胞上的伴侣蛋白结合，让免疫系统做出反应来发挥作用。

由于STING通路在提高对病原体和癌细胞的免疫应答中起关键作用，因此它有望成为免疫检查点阻断疗法的合作伙伴。该途径还以其他方式影响免疫系统，包括某些类型免疫细胞的成熟、特化和激活。

尽管有多个正在进行的临床试验将免疫检查点阻断与STING靶向治疗相结合，但很少获得美国食品和药物管理局的批准，主要是因为它们在全身给药时会引起严重的毒性和炎症副作用。通过将STING直接注射到肿瘤中可以限制副作用，但这一策略仍然留下了一个严重的挑战:19%的人携带突变的STING基因，并且对STING靶向治疗没有反应。

在过去的工作中，研究人员通过设计一种蛋白质复合物来解决这一挑战，这种蛋白质复合物能够在缺乏STING蛋白或具有突变和无效版本的基因的细胞系中恢复STING信号。该复合物将负责触发下游信号的STING蛋白片段与cGAMP(一种刺激STING通路的小分子)结合在一起。

在目前的研究中，研究小组在STING-cGAMP复合体中添加了另一种成分:一种较小形式的抗体，称为纳米体，携带免疫检查点阻断疗法。 

在直接注射到肿瘤中后，癌症疫苗消除了结肠癌和黑色素瘤小鼠模型中70- 100%的肿瘤。研究人员发现，大部分疫苗留在肿瘤内，治疗后的小鼠体重减轻幅度最小，这表明全身副作用的风险很低。经过6个月的观察，治愈的小鼠仍然没有肿瘤，当研究人员用肿瘤细胞重新挑战小鼠以模拟癌症复发时，100%的小鼠通过免疫记忆拒绝了它们。当对STING基因失活的小鼠进行治疗时，疫苗仍然恢复了STING信号传导并显著减小了肿瘤的大小，尽管效果不如具有正常STING功能的小鼠。

“随着进一步的发展，这个平台不仅有望提高检查点阻断疗法的有效性，并更广泛地预防癌症患者的复发，”Belcher说，“而且它可能会导致一种新的癌症治疗方法，使检查点阻断疗法对大部分具有功能丧失STING突变的人群可行。”

CD4+ T细胞的惊人作用

当研究人员调查肿瘤对疫苗反应的机制时，他们发现——与他们的预期相反——一种叫做CD4+ T细胞的T细胞亚型在实现抗肿瘤免疫中起着关键作用。

在临床癌症治疗中，CD4+ T细胞在免疫系统中发挥着多种作用，通常与免疫抑制有关。随后，大多数关于检查点阻断疗法和STING途径的研究都集中在其他类型的免疫细胞上，这些细胞在提高免疫反应中的作用被更好地理解，例如自然杀伤细胞和CD8+ T细胞，它们都负责攻击肿瘤细胞。最近才发现CD4+细胞在免疫检查点阻断疗法中的重要性，而它们在STING信号传导中的作用仅在细胞系或预防性而非治疗性疫苗的背景下进行了研究。

研究人员发现，癌症疫苗改变了CD4+ T细胞在肿瘤中的行为。在消耗了不同的免疫细胞群后，研究人员追踪了肿瘤在治疗后的反应。虽然消耗巨噬细胞和自然杀伤细胞仅部分损害疫苗的有效性，但CD8+ T细胞可预见是必不可少的。然而，CD4+ T细胞同样不可或缺。在没有CD4+ T细胞的情况下，用疫苗治疗的肿瘤表现得好像根本没有接受过治疗。

CD4+ T细胞可以发育成不同的亚型，具有不同的功能。在肿瘤中，CD4+ T细胞经常发展成抑制免疫反应的调节性T (Treg)亚型。但是通过癌症疫苗，研究人员发现STING信号使CD4+ T细胞极化为辅助性T细胞I型(TH1)表型，这是一种激活其他免疫细胞攻击肿瘤细胞的辅助性T细胞。

“在癌症治疗中利用CD4+ T细胞的关键可能是了解它们是如何极化和激活的。从这项研究中获得的机制见解可以为未来对CD4+ T细胞的研究提供信息，使研究人员能够释放这些细胞对人类癌症患者的重大治疗潜力。”

研究人员认为，他们的方法可以发展成一个模块化的平台，使用不同类型的免疫检查点阻断疗法。在未来的工作中，他们计划微调他们的治疗策略，以改善携带STING突变的患者的潜在结果，例如通过调整治疗的剂量和时间，以及探索使用其他纳米体来参与免疫细胞。

参考文献:STING Protein-Based In Situ Vaccine Synergizes CD4+ T, CD8+ T, and NK Cells for Tumor Eradication