罕见“无痛感”体质的独特分子机制

伦敦大学学院的一项新研究调查了一种罕见的基因突变的生物学特性，这种基因突变使携带者Jo Cameron在没有痛苦和恐惧的情况下生活，同时也能迅速康复。研究发现，FAAH-OUT基因的突变“降低”了FAAH基因的表达，影响了与伤口愈合和情绪相关的分子途径，从而为药物发现提供了潜在的新靶点。

　　

伦敦大学学院(UCL)的一项新研究揭示了一种独特基因突变背后的生物学原理，这种基因突变能使携带这种基因的人感受到最小的疼痛，增强愈合能力，降低焦虑和恐惧水平。

这项研究发表在《Brain》杂志上，是该团队2019年发现FAAH-OUT基因及其罕见突变的后续研究，这种基因使Jo Cameron几乎对疼痛免疫，没有恐惧和焦虑。最新的研究阐明了这种突变如何减少FAAH基因的表达，并影响与情绪和伤口愈合相关的其他分子途径。从这些发现中获得的见解可能为新的药物靶点铺平道路，并促进这些领域的进一步研究。Jo住在苏格兰，2013年，她的医生注意到她在臀部和手部做了大手术后没有感到疼痛，于是她第一次被推荐给伦敦大学学院的疼痛遗传学家。经过六年的寻找，他们发现了一种新的基因，他们将其命名为FAAH-OUT，其中包含一种罕见的基因突变。与FAAH中另一种更常见的突变结合，发现它是Jo独特特征的原因。

基因组中含有FAAH-OUT的区域以前被认为是没有功能的“垃圾”DNA，但它被发现可以介导FAAH的表达，FAAH是内源性大麻素系统的一部分，因其与疼痛、情绪和记忆有关而闻名。

在这项研究中，来自伦敦大学学院的研究小组试图了解FAAH-OUT在分子水平上是如何工作的，这是能够利用这种独特的生物学原理进行药物发现等应用的第一步。

这包括一系列方法，比如在细胞系上进行CRISPR-Cas9实验，模拟突变对其他基因的影响，以及分析基因的表达，看看哪些基因在与疼痛、情绪和愈合有关的分子途径中是活跃的。

研究小组观察到FAAH-OUT调节FAAH的表达。由于Jo Cameron携带的突变，FAAH酶活性水平显著降低。

这项研究的资深作者Andrei Okorokov博士(伦敦大学学院医学院)说:“FAAH-OUT基因只是广袤大陆的一个小角落，这项研究已经开始绘制地图。除了无痛的分子基础外，这些探索还确定了影响伤口愈合和情绪的分子途径，这些途径都受到FAAH-OUT突变的影响。作为科学家，我们有责任去探索，我认为这些发现将对伤口愈合、抑郁症等研究领域产生重要影响。”

作者观察了取自患者的成纤维细胞，以研究FAAH-OUT-FAAH轴对其他分子通路的影响。虽然乔·卡梅伦携带的基因突变可以抑制FAAH，但他们还发现了797个基因被激活，348个基因被抑制。这包括与伤口愈合相关的WNT通路的改变，以及先前与骨再生相关的WNT16基因活性的增加。

另外两个被改变的关键基因是BDNF和ACKR3，前者之前被认为与情绪调节有关，后者有助于调节阿片类药物的水平。这些基因变化可能导致乔·卡梅伦的低焦虑、恐惧和痛苦。

James Cox教授(伦敦大学学院医学院)是这项研究的通讯作者，他说:“最初发现Jo Cameron独特表现型的遗传根源是一个令人兴奋的时刻，非常令人兴奋，但这些目前的发现才是真正开始变得有趣的地方。通过精确地了解分子水平上发生的事情，我们可以开始了解所涉及的生物学，这为药物发现开辟了可能性，有朝一日可能对患者产生深远的积极影响。”

参考文献:Molecular basis of FAAH-OUT-associated human pain insensitivity