David Liu在ASGCT年会上谈碱基编辑和先导编辑

【字体: 时间:2023年05月24日 来源:生物通

编辑推荐:

  美国基因与细胞治疗学会(ASGCT)第26届年会于5月16-20日在美国洛杉矶举行。在此次会议上,哈佛大学和Broad研究所的David Liu教授发表了主题演讲。

  

美国基因与细胞治疗学会(ASGCT)第26届年会于5月16-20日在美国洛杉矶举行。在此次会议上,哈佛大学和Broad研究所的David Liu教授发表了题为“Base Editing and Prime Editing: Correcting Mutations that Cause Genetic Disease in Cells, Animals, and Patients”的主题演讲。

Liu表示,人类基因组编辑的目标是安装、修正和修改所有类型的致病突变。CRISPR-Cas9已经在临床上证明了它的价值,但大多数遗传病是由功能缺失突变引起的。它们需要精确的基因修正,而不是基因破坏。使用Cas核酸酶进行基因修正仍然具有挑战性,因为它们无法设计出一个特定的核苷酸变化。

碱基编辑

大约七年前,David Liu实验室着手开发精确编辑的工具。他们开发出一系列碱基编辑(base editing)工具,包括胞嘧啶碱基编辑器(CBE)和腺嘌呤碱基编辑器(ABE)。一系列论文在《Nature》杂志上发表。

在过去两年内,碱基编辑在临床前动物模型研究中表现出良好的前景。Liu在会上也介绍了一些早期的成功案例,包括将ABE应用于镰状细胞病小鼠模型,把β-珠蛋白点突变替换为良性变异,之后将基因编辑的细胞移植到小鼠体内,挽救了所有疾病表型;利用ABE来修正早衰症背后的致病突变,挽救了小鼠模型的表型。

正如今年3月《Science》杂志报道的,碱基编辑系统展示了治愈脊髓性肌萎缩症(SMA)的潜力。尽管目前有三种FDA批准的SMA药物,但它们并不能完全恢复有缺陷的SMN1蛋白的水平。Liu及其同事测试了几十种不同的基因编辑策略,希望恢复功能性SMN蛋白的水平。他们发现一种ABE方法完全恢复了SMN蛋白水平,在递送到小鼠模型后再次挽救了表型。

据介绍,最激动人心的一项成果也许是去年报道的伦敦大奥蒙德街儿童医院Wasim Qasim的临床工作。Qasim的团队使用碱基编辑CAR-T疗法来治疗一名患有T细胞白血病的英国女孩。她接受了CAR-T细胞,通过碱基编辑引入了三个特定的基因编辑。在治疗11个月后,她的白血病完全缓解。

Liu表示,从首次发表到成功的临床干预,碱基编辑在短短六年内走过了非凡的旅程,这是对该领域3,000个实验室和4,000多篇文献的肯定。Liu特别感谢了Addgene,这个非营利性的基因编辑试剂库推动了这一领域的普及。

先导编辑

2019年,David Liu实验室又率先开发出一项名为先导编辑(prime editing)的技术。“我们已开发出改进版的先导编辑系统,”他说。与其他团队合作,他们发现抑制DNA错配修复可有效提高先导编辑的效率和准确性。这项成果发表在《Cell》杂志上,它最终开发出的升级版本PE4和PE5系统为疾病的基因治疗提供了更强大的工具。

先导编辑能够灵活引入任何可能的碱基编辑,但这并不是它的全部。据Liu介绍,它还能够去除三核苷酸重复,应用于脆性X综合征和亨廷顿病等遗传病。

目前,先导编辑已被应用于体外实验,以挽救小鼠的镰状细胞病表型。将细胞移植到动物模型四个月后,先导编辑并没有破坏干细胞分化。“这显示了一次性治疗的可行性,它将双链DNA断裂的不良影响降至最低,”Liu说。同时,其他研究人员也在视网膜色素变性和苯丙酮尿症的动物模型中开展了大有潜力的先导编辑研究。

尽管这些早期研究令人印象深刻,但Liu强调,关于先导编辑的机制和安全性,还有许多东西需要了解。他指出,这是一项较新的技术,与其他形式的基因编辑相比,它的机制更复杂。尽管如此,他预计先导编辑将于明年进入临床。

“这些进展带给我希望,”Liu谈道,“终有一天,我们将对遗传未来更有发言权,那样我们就不会受制于DNA中的拼写错误。”


相关新闻
生物通微信公众号
微信
新浪微博
  • 搜索
  • 国际
  • 国内
  • 人物
  • 产业
  • 热点
  • 科普
  • 急聘职位
  • 高薪职位

知名企业招聘

热点排行

    今日动态 | 人才市场 | 新技术专栏 | 中国科学人 | 云展台 | BioHot | 云讲堂直播 | 会展中心 | 特价专栏 | 技术快讯 | 免费试用

    版权所有 生物通

    Copyright© eBiotrade.com, All Rights Reserved

    联系信箱:

    粤ICP备09063491号