肝癌剧本翻转

加州大学圣地亚哥分校的科学家们发现，ATF4蛋白通过阻断死亡(一种依赖铁的肝细胞死亡形式)来防止肝损伤及其向癌症的发展。

　　

加州大学圣地亚哥分校的科学家们发现，一种先前与肝癌有关的蛋白质实际上可能是预防这种疾病的关键。

肝癌是全球第六大最常见的癌症形式，也是导致癌症死亡的第三大原因。它主要是由环境因素和代谢应激源的相互作用引起的，如肥胖、病毒性肝炎和脂肪性肝炎，脂肪性肝炎的特征是肝脏脂肪和炎症。

这些压力源通过引起肝细胞(肝脏的主要细胞类型)的死亡对肝脏产生有害影响。这种细胞死亡随后引发炎症反应，向肝脏发出信号，要求肝细胞再生。然而，这种对细胞增殖的突然驱动也增加了肿瘤生长的机会。                

在一项新的研究中，加州大学圣地亚哥分校医学院的科学家们调查了激活转录因子4 (ATF4)的作用，ATF4是肝脏应激反应的关键介质。尽管先前与晚期肝癌有关，但研究人员发现，ATF4实际上保护肝脏免受肝细胞死亡和随后的肿瘤形成。这一意想不到的结果现在可能会激发新的临床策略来预防肝脏疾病和癌症。

这项研究最近发表在《Journal of Hepatology》上，由加州大学圣地亚哥医学院药理学和病理学杰出教授Michael Karin博士和礼来公司糖尿病新疗法和外部创新副总裁Benjamin C. Yaden博士领导。

在健康细胞中，ATF4水平通常较低，但当细胞经历压力时，ATF4水平会升高。为了研究它在肝癌进展中的作用，研究人员开发了一种具有ATF4缺陷肝细胞的小鼠模型。然后将小鼠暴露于各种应激源中，以促进肝脏损伤和肿瘤形成。                

研究人员惊奇地发现，ATF4缺陷小鼠表现出更多的肝细胞死亡、炎症、代偿性细胞增殖和肝癌加速发展。这表明ATF4在某种程度上对肝癌有保护作用。

博士后何峰博士领导的进一步实验证实，ATF4促进了SLC7A11的表达，SLC7A11是一种帮助维持肝细胞稳态的蛋白质。SLC7A11随后帮助抑制一种特定类型的细胞死亡，称为铁死亡。通过减少铁死亡的数量，ATF4-SLC7A11轴保护肝细胞，减缓肝损伤到肝癌的进展。

Karin说:“我们的研究表明，铁死亡可能是导致炎症、代偿性增殖和肝脏癌症的肝细胞死亡的最相关形式。”研究人员认为，铁死亡抑制剂或ATF4激活剂在预防脂肪性肝炎及其进展为癌症方面可能在临床上有用。

参考文献:“ATF4 suppresses hepatocarcinogenesis by inducing SLC7A11 (xCT) to block stress-related ferroptosis” by Feng He, Peng Zhang, Junlai Liu, Ruolei Wang, Randal J Kaufman, Benjamin C Yaden and Michael Karin, 28 March 2023, Journal of Hepatology.