采用随机对照临床试验和多组学研究策略构建抗精神病药精准治疗的疗效预测模型

　　

精神分裂症作为一种常见重性精神疾病常需长期乃至终生药物治疗，而临床仍以“经验化”或“试错法”治疗方案为主，药物种类选择和剂量滴定主要依赖临床医生的个人经验。尽管临床可供选择的抗精神病药超过40种，但因患者病理特征及疗效个体差异显著，一半以上患者对所用药物缺乏有效治疗反应，显著影响患者的治疗依从性和远期预后。

精准医疗的目标是根据患者遗传学、生物学、环境因素和临床特征，为每位患者提供个性化精准治疗方案。然而，目前精神分裂症的病因和病理机制未明，严重限制了精准医疗在该领域的发展。以患者为中心的精准医疗仍是精神分裂症治疗中难以满足的需求，理应深入研究推进精神科精准医学发展以提高精神能分裂症患者的治疗效果和生活质量。

北京大学第六医院岳伟华教授课题组于2023年6月2日在《Military Medical Research》(IF=34.915)在线发表了题为“Prediction of treatment response to antipsychotic drugs for precision medicine approach to schizophrenia: randomized trials and multiomics analysis”的研究，两项独立验证临床队列（图1a，发现队列：中国抗精神病药物基因组学联盟-Chinese Antipsychotics Pharmacogenomics Consortium, CAPOC, n=3,030；验证队列：中国抗精神病药物遗传学联盟-Chinese Antipsychotics Pharmacogenetics Consortium, CAPEC, n=1530），发现并验证了可预测多种抗精神病药（包含阿立哌唑、利培酮、喹硫平、奥氮平、齐拉西酮、氟哌啶醇、奋乃静）疗效的精准医学潜在生物标记（图1b）。

北京大学第六医院郭良坤博士为该文第一作者，北京大学第六医院岳伟华教授、张岱教授和北京大学医学部黄卓教授为共同通讯作者。

图 1 | 研究设计

多基因风险评分（Polygenic risk score, PRS）和多甲基化评分（Polymethylation score, PMS）可以分别从遗传学和表观遗传学角度，反映患者罹患某种疾病的风险。该研究发现，无论是基因组(遗传)和甲基化组(表观遗传)水平，精神分裂症患病风险均与抗精神病药疗效（以阳性和阴性症状量表即PANSS减分率来衡量）显著相关，但PRS和PMS单独预测性能仍不足以确定药物疗效潜在靶点。

借助甲基化数量性状位点(即影响甲基化水平的遗传多态性位点)、差异甲基化分析，该研究确定了一系列受等位基因多态性影响、与精神分裂症患病风险关联、并能反映抗精神病药疗效的差异甲基化基因(图2)。借助启动子锚定的染色质相互作用预测、共定位分析及表观基因组关联研究，确认LINC01795、DDHD2、SBNO1、KCNG2、SEMA7A及RUFY1的遗传与表观遗传交互，不仅与精神分裂症患病风险相关，同时与抗精神病药疗效个体化差异关联。影像遗传学和连锁不平衡分析证实，上述基因同时还与精神分裂症患者脑影像学特征(如大脑皮层厚度和皮层表面积异常)关联显著。借助多个国际公开数据库，明确DDHD2、SBNO1、KCNG2、SEMA7A及RUFY1这5个基因的转录、甲基化和表达数量性状位点(即影响基因表达水平的遗传多态位点)，在外周血与脑组织中的表达水平一致性较高，提示上述基因具有潜在中枢效应。

图 2 | 多组学分析明确与精神分裂症发病风险和抗精神病药疗效相关遗传-表观遗传交互作用

利用上述5个基因的遗传-表观遗传相互作用，研究者分别评估了四种不同信息组合构建的疗效预测模型：1) C+P模型：临床信息（PANSS量表基线分、年龄、性别、用药）+多基因风险评分；2) C+M模型：临床信息（PANSS量表基线分、年龄、性别、用药）+基于遗传-表观遗传相互作用映射的甲基化水平；3) C+G模型：临床信息（PANSS量表基线分、年龄、性别、用药）+基因风险位点（来自于本课题组前期研究）；4) C+PGM：临床信息（PANSS量表基线分、年龄、性别、用药）+多基因风险评分+基于遗传-表观遗传相互作用映射的甲基化水平+基因风险位点。尽管所有模型的预测结果均与药物疗效显著相关，回归分析和分类任务中，C+PGM模型的确定系数（R²）及曲线下面积（AUC）最高（图3a-d）。决策曲线分析（图3e）也揭示C+PGM模型在临床不同风险阈值下使用的净收益最大。

总之，该研究揭示了遗传和表观遗传风险因素与抗精神病药疗效的关联，识别出若干个新型易感基因的遗传-表观遗传交互作用，进一步影响药物疗效个体化差异和大脑皮质形态特征。该研究还构建了一个适用多种抗精神病药疗效预测的模型，并充分验证了其稳定性、广泛适用性和临床效益，为精神分裂症的精准医疗和临床决策提供一个可行的工具。

图 3 ｜ 抗精神病药疗效预测模型评估

该研究获国家自然科学基金、国家重点研发计划、医学科学院临床与转化医学研究、北京脑科学与类脑研究中心合作项目、北京大学医学部-伦敦国王学院医学研究联合研究所项目的资助。课题组主要从事常见精神障碍的遗传易感性和药物基因组学研究，近年来在Lancet Psychiatry (2018, IF 18.329), Nature Genetics (2019, IF 27.605), Cell Discovery (2021, IF 38.101), Psychiatry and Clinical Neurosciences (2023, IF 12.145), Psychiatry Research (2023, IF 11.225)等发表了系列论著。

（北京大学第六医院）