Nature颠覆了40年来的传统观点：过去鲜为人知的DNA元素借用细胞的修复机制

就像它们的病毒表亲一样，人们发现逆转录转座子借用细胞自身的机制来实现它们的目标。它们劫持了一个鲜为人知的细胞DNA修复功能片段，将自己封闭成环状，然后形成一条匹配的双链。这一发现颠覆了40年来的传统观念，可能为癌症、病毒感染和免疫反应提供新的见解。它还可以提供一种将序列插入基因组的新方法。

　　

和病毒一样，一种被称为逆转录转座子的DNA序列被发现借用细胞自身的机制来实现其目标。

《自然》杂志周三在线发表的一项新研究表明，杜克大学的一个研究小组已经确定，逆转录转座子劫持了细胞DNA修复功能中一个鲜为人知的片段，将自己封闭成环状，然后形成一条匹配的双链。

这一发现颠覆了40年来的传统观点，之前认为这些环只是不良基因复制的无用副产品。这一研究还为癌症、病毒感染和免疫反应提供新的见解。

逆转录转座子Retrotransposons 是大约7000个字母长的DNA片段，它们将自己复制粘贴到植物和动物基因组的不同部分。通过这种方式，它们在改写DNA和调节细胞如何使用其基因方面发挥作用。逆转录转座子被认为是驱动进化的基因变异和创新的幕后推手，并且遗传自父母双方。

许多研究表明，染色体外的这些DNA环在某种程度上参与了癌症的发生和发展，部分原因是它们的DNA序列中含有致癌基因。引起艾滋病的逆转录病毒HIV也会形成环状DNA。

杜克大学科学与技术学者、药理学和癌症生物学助理教授Zhao Zhang说:“我认为这些因素是基因组动力学的来源，对动物进化甚至我们的日常生活产生影响，但我们仍在评估它们的功能。”

逆转录转座子很常见——它们占人类基因组的40%，占玉米基因组的75%以上，但它们如何以及在哪里复制自己一直是个谜。

Zhang拿着一本厚厚的逆转录病毒教科书，他在这项研究中查阅了这本教科书。他说，书中认为，环状序列是“通过重新组合线性DNA的两端而产生的，只是一个死胡同，是复制失败的副产品”。

在对果蝇卵的早期研究中，Zhang的团队已经确定，遗传性逆转录转座子利用“nurse cells”作为工厂，制造许多自己的副本，然后分布在果蝇发育中的卵的整个基因组中。这个模型系统允许研究人员进一步放大，了解更多关于逆转录转座子的信息。

在最新的工作中，他们意外地发现，大多数新添加的逆转录转座子都是这种环形形式，而不是整合到宿主的基因组中。然后，他们进行了一系列实验，一次一个地破坏细胞的DNA修复机制，弄清楚这些环是如何形成的，以及在哪里形成的。

答案是：一种很少被研究的DNA修复机制，称为替代末端连接DNA修复（alternative end-joining DNA repair），简称alt-EJ，可修复双链断裂。逆转录转座子序列利用宿主修复机制的这一部分将单链DNA的两端缝合在一起，然后利用其DNA合酶产生匹配的双链DNA。此外，研究人员还证实，这一过程也适用于人类细胞。

所以逆转录转座子不是一个草率的意外;它们实际上劫持了细胞的一些机制来制造更多的自己，就像病毒一样。

“我们的发现实际上推翻了教科书上的模式，我们证明了教科书中提出的重组事件对形成环并不重要。相反，是alt-EJ途径驱动了循环生产。”

Zhang说:“我的实验室目前正试图测试环状DNA是否可以作为制造新基因组插入的中间物。我们还在测试我们的免疫系统是否能感知到环状DNA，从而引发免疫反应。”

“在逆转录病毒领域和反转录转座子领域，人们认为环状DNA只是一个小事件，但我们的研究将环状DNA带入了中心舞台，人们应该更加关注环状DNA。”

本研究的资金来自美国国家癌症研究所(P01CA247773)、美国国立卫生研究院(DP5 OD021355, R01 GM141018)和皮尤生物医学学者计划。

文章标题

Retrotransposons Hijack alt-EJ for DNA Replication and eccDNA Biogenesis