重置大脑的奖赏通路:基因疗法在酒精成瘾中的突破

研究人员进行了一项研究，使用基因疗法作为酒精使用障碍(AUD)的潜在治疗方法，揭示了大脑中持续释放hGDNF可能会防止过度饮酒的复发。该研究表明，这种方法是一种很有前景的AUD治疗方法，主要发现表明，治疗对象的酒精摄入量显著减少。

　　

酒精使用障碍的基因治疗

根据俄亥俄州立大学韦克斯纳医学中心和医学院的一名研究人员领导的一项新研究，基因疗法可能为严重酒精成瘾(也称为酒精使用障碍)患者提供一次性、持续的治疗。

这项动物研究发表在《Nature Medicine》杂志上，俄勒冈健康与科学大学、俄勒冈国家灵长类动物研究中心和加州大学旧金山分校的研究人员也参与了这项研究。

研究详情及结果

这项研究使用了一种公认的灵长类动物模型来表明，在大脑的腹侧被盖区(VTA)持续释放神经胶质源性神经营养因子(hGDNF)可能会防止在一段时间的戒酒后再次过度饮酒。此外，它可以在不干扰其他动机行为的情况下做到这一点。

俄亥俄州立大学神经外科教授、大脑健康与表现中心主任、联合首席研究员和通讯作者Krystof Bankiewicz博士说:“这种基因治疗方法的目标是长期饮酒引起的大脑中边缘奖励通路中多巴胺功能的变化。我们的研究结果表明，这种治疗方法可以防止复发，而不需要患者长期坚持治疗。”

Bankiewicz指出，患有酒精使用障碍(AUD)的人通常会经历反复的戒酒周期，然后再复发，即使使用fda批准的少数药物治疗之一也是如此。

了解酒精使用障碍

过量饮酒会改变大脑中涉及神经递质多巴胺释放的某些神经束。这些神经元构成了中边缘奖赏通路，在酒精和药物成瘾中起着重要作用。

随着澳元的发展，这些改变变得更加明显。它们包括多巴胺释放水平降低，多巴胺受体敏感性降低和多巴胺摄取增加。这些变化导致通路中的多巴胺水平低于正常水平。

科学家认为，这种“低多巴胺能”状态会迫使过量饮酒者在戒酒一段时间后重新开始饮酒。

“目前，还没有针对大脑中因持续大量饮酒而改变的回路的治疗方法，”俄勒冈国家灵长类动物研究中心行为神经科学首席兼教授、联合首席研究员和共同通讯作者Kathleen Grant博士说。

实验方法

本研究使用公认的AUD恒河猴模型来检验将病毒载体送入大脑诱导GDNF持续表达、减少酒精使用和防止戒酒后恢复饮酒的实用性和有效性。

其中包括8只雄性恒河猴;载体为腺相关病毒载体，携带人胶质源性神经营养因子(AAV2-hGDNF)基因。

所有8只动物首先习惯于饮用4%的酒精。然后将hGDNF载体直接注入4只动物位于中脑底部的VTA。VTA内的神经元与中边缘奖赏通路相连。剩下的四只动物作为对照。他们用同样的手术程序注射了无菌生理盐水。

重要发现

• AAV2-hGDNF的输注在多个4周的戒酒周期和4周的酒精再引入周期中显著减弱了酒精摄入;

• 在GDNF治疗的受试者中，血液乙醇水平无法检测到，并且在研究结束的大部分时间内都无法检测到;

• 作为一个群体和个人，对照受试者在整个周期中每月和每周的酒精摄入量和血液乙醇水平持续升高。

Bankiewicz说:“总的来说，我们的研究结果表明，在我们的灵长类动物模型中，GDNF基因治疗可以减少与重新引入相关的酒精摄入量。我们相信这种方法作为一种有希望的治疗AUD和其他药物滥用障碍的方法，值得进一步研究。”

参考文献:“GDNF gene therapy for alcohol use disorder in male non-human primates” by Matthew M. Ford, Brianna E. George, Victor S. Van Laar, Katherine M. Holleran, Jerusha Naidoo, Piotr Hadaczek, Lauren E. Vanderhooft, Emily G. Peck, Monica H. Dawes, Kousaku Ohno, John Bringas, Jodi L. McBride, Lluis Samaranch, John R. Forsayeth, Sara R. Jones, Kathleen A. Grant and Krystof S. Bankiewicz, 14 August 2023, Nature Medicine.