《Science》耶鲁研究人员发现治疗癌症的潜在新方法

一项新的研究表明，有额外染色体的癌细胞依靠这些额外的染色体来生长肿瘤，去除它们可以阻止肿瘤的形成。这项研究通过选择性地靶向这些额外的染色体，为癌症治疗开辟了一条潜在的新途径。

　　

耶鲁大学最近的一项研究表明，癌细胞中额外的染色体对肿瘤的生长至关重要。去除这些额外的染色体可以抑制肿瘤的形成。研究人员说，这些发现表明，选择性地靶向额外的染色体可能为治疗癌症提供了一条新的途径。

这项研究最近发表在《Science》杂志上。人类细胞通常有23对染色体;额外的染色体被称为非整倍体。

“例如，如果你观察正常的皮肤或正常的肺组织，99.9%的细胞会有正确数量的染色体，”耶鲁大学医学院外科助理教授、该研究的通讯作者Jason Sheltzer说。“但100多年前我们就知道，几乎所有的癌症都是非整倍体的。”

然而，人们还不清楚额外的染色体在癌症中扮演什么角色——例如，它们是导致癌症还是由癌症引起的。“很长一段时间，我们可以观察到非整倍性，但不能操纵它。我们只是没有合适的工具，”Sheltzer说，他也是耶鲁大学癌症中心的一名研究员。“但在这项研究中，我们使用基因工程技术CRISPR开发了一种新的方法来消除癌细胞中的整个染色体，这是一项重要的技术进步。能够以这种方式操纵非整倍体染色体将使我们更好地了解它们的功能。”

这项研究由前实验室成员、现为医学博士的Vishruth Girish共同领导，作者还包括约翰霍普金斯医学院的学生、现在是冷泉港实验室的博士后研究员Asad Lakhani。

使用他们新开发的方法——他们将其称为使用CRISPR靶向或ReDACT在非整倍体细胞中恢复二体——研究人员针对黑色素瘤、胃癌和卵巢细胞系的非整倍体。具体来说，他们移除了1号染色体长部分(也被称为“q臂”)的第三个异常副本，该副本存在于几种类型的癌症中，与疾病进展有关，并发生在癌症发展的早期。

“当我们从这些癌细胞的基因组中消除非整倍体时，它损害了这些细胞的恶性潜能，使它们失去了形成肿瘤的能力，”Sheltzer说。基于这一发现，研究人员提出癌细胞可能有一种“非整倍体成瘾”——这个名字引用了早期的一项研究，该研究发现，消除致癌基因会使细胞转变为癌细胞，从而破坏癌症的肿瘤形成能力。这一发现导致了一种称为“癌基因成瘾”的癌症生长模型。

当研究1q染色体的额外拷贝如何促进癌症时，研究人员发现，当多个基因被过度代表时，它们会刺激癌细胞的生长——因为它们被编码在三条染色体上，而不是典型的两条染色体上。

这种特定基因的过度表达也向研究人员指出了一种可能被利用来靶向非整倍体癌症的脆弱性。

先前的研究表明，激活某些药物需要1号染色体上编码的基因UCK2。在这项新的研究中，Sheltzer和他的同事发现，由于UCK2的过度表达，1号染色体多拷贝的细胞比只有两个拷贝的细胞对这些药物更敏感。此外，他们观察到，这种敏感性意味着药物可以改变细胞进化的方向，使其远离非整倍体，从而使细胞群体具有正常的染色体数量，从而减少癌变的可能性。当研究人员将20%的非整倍体细胞和80%的正常细胞混合在一起时，非整倍体细胞占了上风:9天后，它们占了混合物的75%。但是，当研究人员将20%的非整倍体混合物暴露在一种依赖UCK2的药物中时，9天后，非整倍体细胞仅占混合物的4%。

“这告诉我们，非整倍体可以潜在地作为癌症的治疗靶点，”Sheltzer说。“几乎所有的癌症都是非整倍体，所以如果你有一些选择性地靶向这些非整倍体细胞的方法，从理论上讲，这可能是一种靶向癌症的好方法，同时对正常、非癌组织的影响最小。”

在将这种方法用于临床试验之前，还需要进行更多的研究。但Sheltzer的目标是将这项工作转移到动物模型中，评估其他药物和其他非整倍体，并与制药公司合作进行临床试验。

“我们对临床翻译非常感兴趣，”Sheltzer说。“所以我们正在考虑如何将我们的发现扩展到治疗方向。”

参考:“Oncogene-like addiction to aneuploidy in human cancers” by Vishruth Girish, Asad A. Lakhani, Sarah L. Thompson, Christine M. Scaduto, Leanne M. Brown, Ryan A. Hagenson, Erin L. Sausville, Brianna E. Mendelson, Pranav K. Kandikuppa, Devon A. Lukow, Monet Lou Yuan, Eric C. Stevens, Sophia N. Lee, Klaske M. Schukken, Saron M. Akalu, Anand Vasudevan, Charles Zou, Barbora Salovska, Wenxue Li, Joan C. Smith, Alison M. Taylor, Robert A. Martienssen, Yansheng Liu, Ruping Sun and Jason M. Sheltzer, 6 July 2023, Science