一个“迷你大脑”追踪脑震荡和阿尔茨海默病之间的联系

　　

从头部受到打击到阿尔茨海默病相关损伤的开始需要多长时间?

一种能够追踪震荡力对大脑细胞群的影响的设备表明，答案是在几个小时内。普渡大学(Purdue University)正在研发的“芯片上的创伤性脑损伤(TBI)”打开了一扇通往因果关系的窗户，这种因果关系随着几十年的流逝而显现出来，但很难追溯到它的起源。

普渡大学兽医学院Mari Hulman George应用神经科学教授、首席研究员Riyi Shi说:“我们基本上是在创造一个微型大脑，我们可以撞击它，然后进行研究。我们知道脑外伤和阿尔茨海默病之间存在联系;这在临床观察中得到了很好的证实。但梳理出基本的基本途径并不容易。有了芯片上的脑外伤，我们就能测试很多在活体动物身上很难做到的假设。”

在最近发表在《芯片实验室》(Lab on a Chip)上的一项研究中，Shi领导的一个研究小组让胚胎小鼠培养的神经元簇承受了三次200 g的冲击力，每次冲击力都接近足球运动员单次撞击的上限。创伤导致丙烯醛(一种与氧化应激和神经退行性疾病相关的分子)的产生立即激增，并导致错误折叠的淀粉样蛋白β 42 (AB42)团块的增加，这种蛋白团块存在于阿尔茨海默氏症患者大脑中的斑块中。另外的实验追踪了撞击、丙烯醛和AB42之间的联系。

该设备还可以用于测试可能的治疗方法，包括已知的降低丙烯醛水平的药物。在目前的研究中，Shi的团队使用该设备显示，药物肼(一种已知的丙烯醛清除剂，已被美国食品和药物管理局批准用于降血压)可以减少丙烯醛的数量和受打击后神经元簇中产生的错误折叠AB42的水平。Shi在研究神经退行性疾病、丙烯醛和肼方面有着悠久的历史，他说，芯片上的创伤性脑损伤实现了他20多年来一直在寻找的发现。

“既然我们知道发生了什么，我们能做些什么吗?”答案是肯定的，”Shi说，他也是普渡大学综合神经科学研究所的成员。“丙烯醛与时间有关;它在那里的时间越长，它引起的AB42聚集越多。在这里，我们表明，如果我们用这种药物降低丙烯醛，我们可以降低炎症和AB42聚集。”

该装置由普渡大学瘫痪研究中心定制，使用钟摆将特定的重力传递到一个小房间里，房间里有25万个神经元，由一层营养物质支撑。嵌入在腔室中的微电子阵列测量神经元的电活动，这将维持几个星期的功能放电模式，而一个清晰的观察口允许微观观察神经元。研究人员每隔一段时间将神经元簇从房间中取出，以进行特定的生化测量。

Shi说:“我们在这里做了一些独特的事情，但其中最大的一点是，你可以在不损坏芯片的情况下撞击它，所以你可以对一个活体模型产生影响，并继续研究它。”

Shi在研究生院就开始研究这个装置，经过几十年的发展，他整合了一些特征，使研究初始打击的后果成为可能。2022年发表在《Scientific Reports》上的一篇论文使用该设备展示了撞击后丙烯醛的激增，Shi说，最近的发现暗示了该模型的力量。

“多亏了这个设备，人们应该知道，当你脑震荡时，你不会有10年的时间才会看到损伤，”Shi说。“时间紧迫，如果我们想做点什么，我们需要迅速采取行动。”

在注射后的24小时内，结果显示神经元簇中的丙烯醛水平升高，错误折叠的AB42的产生增加了350%。Shi说丙烯醛通过与有助于结构稳定的蛋白质部分结合而使正常的AB42变形。事实上，当研究小组进行了一个简单的实验，将大量丙烯醛与悬浮在液体中的正常纯化AB42结合在一起时，他们发现错误折叠的AB42水平升高。正确折叠的蛋白质非常脆弱，即使在液体中(不含丙烯醛)受到正常纯化的AB42的冲击也足以引起错误折叠。

“这种淀粉样蛋白病理在几小时内就开始了，也许是立即开始的。这是从未听说过的。这就像攻击房屋墙壁上的承重柱。如果你弄断了那匹马，房子当然会塌下来。”

Shi说，未来，他可能会整合多种附加功能，这将允许在不从腔室中取出细胞的情况下测量细胞在打击过程中所经历的微小力，以及生化测试(如检查丙烯醛的水平)。

由普渡大学提供