PNAS发现，遗传因素可以预防阿尔茨海默病和帕金森病

一项对医学和基因数据的大规模研究表明，拥有参与免疫反应的特定基因版本的人患阿尔茨海默氏症和帕金森病的风险较低。

　　

斯坦福大学医学院的研究人员和他们的同事发现，大约每五个人中就有一个人携带一种基因，尽管这种基因在很大程度上不为人知，但似乎可以预防阿尔茨海默病和帕金森病。这些幸运的人也许有一天会从一种疫苗中受益更多，这种疫苗可以减缓或阻止这两种最常见的神经退行性疾病的进展。

一项对来自几大洲的数十万不同祖先的医学和基因数据的分析显示，携带这种基因版本或等位基因，可以将人们患帕金森病或阿尔茨海默病的几率平均降低10%以上。

有证据表明，一种以在阿尔茨海默病患者大脑中聚集而臭名昭著的tau蛋白，也可能以某种神秘的方式参与了帕金森病的发展。

8月29日发表在《美国国家科学院院刊》网络版上的一篇论文描述了这些发现和影响。Emmanuel Mignot医学博士，Craig Reynolds睡眠医学教授，精神病学和行为科学教授，与Michael Greicius医学博士，Iqbal Farrukh和Asad Jamal教授，神经病学和神经科学教授，以及Jean-Charles Lambert博士，法国里尔大学Inserm研究主任，共同担任资深作者。主要作者是斯坦福大学医学院定量科学部门计算生物学助理主任Yann Le Guen博士;郭洛，博士，睡眠医学指导教师;前博士后学者Aditya Ambati博士;文森特·达莫特博士是兰伯特小组的生物信息学家。

在研究中发现的保护性等位基因被称为DR4。

“在早期的一项研究中，我们发现携带DR4等位基因似乎可以预防帕金森病，”米诺特说。“现在，我们发现DR4对阿尔茨海默病也有类似的影响。”

斯坦福大学医学院的研究小组结合了从欧洲、东亚、中东、南美和北美等许多国家收集的数十个医学和基因数据库。总的来说，这些数据库包括10万多名阿尔茨海默病患者和4万多名帕金森氏病患者。科学家们对比了携带DR4的人和没有携带DR4的人患老年痴呆症和帕金森病的发病率和发病年龄，发现携带DR4的人患老年痴呆症和帕金森病的风险降低了大约10%。

“这种对帕金森氏症的保护因素最终对阿尔茨海默氏症产生了同样的保护作用，这让我感到震惊，”米诺特说。“我们发现后的那个晚上，我睡不着。”

研究人员还分析了来自7000多名阿尔茨海默病患者尸检的大脑数据，发现DR4携带者的神经原纤维缠结(一种长而丝状的聚集物，主要由tau蛋白组成，是阿尔茨海默病的特征)比非DR4携带者的症状出现得更晚。神经原纤维缠结的存在已被证明与病情的严重程度密切相关。

携带DR4基因也与帕金森病患者较晚出现的症状有关，尽管神经原纤维缠结在这种疾病中并不常见。

米诺特说，这项研究暗示，在阿尔茨海默氏症中扮演重要角色的tau蛋白，可能也在帕金森症中发挥某种作用，尽管这种作用可能是什么尚不清楚。

细胞的表面是它的显示窗口

DR4是一种名为DRB1的基因的众多等位基因之一，而DRB1本身是一种名为人类淋巴细胞抗原复合体(HLA)的大型基因复合体中的一种，这种基因复合体对于使免疫系统看到细胞的内部内容至关重要。

细胞的外膜保持细胞的内部和外部。但这并不是它的全部功能。它还可以作为一个展示窗口，将其内部的蛋白质片段暴露给免疫系统。

常规暴露在细胞表面(外膜)上的这些片段或肽——被切碎的蛋白质的独立片段，可以让流动的免疫细胞仔细观察它们。通过检查细胞表面的多肽，这些巡逻的免疫细胞可以看到细胞内部是否有什么奇怪的事情发生——也就是说，是否有外来或改变的蛋白质存在于细胞中，分别意味着感染或癌变状态。

促进这种橱窗购物的是一种特殊的蛋白质，它可以抓住并包裹所有这些肽，并以一种最适合免疫识别的方式将它们展示在细胞表面。这些特化的蛋白质是HLA基因的产物。

众多HLA基因中的每一个都有大量不同的等位基因。我们每个人都继承了这些等位基因的不同集合。因为不同的HLA等位基因的蛋白产物与不同的多肽结合，一个人的细胞显示的用于免疫监视的多肽的分类因人而异。

当免疫系统发现一种它认为从未见过的表面肽时，它可以对任何在其表面显示该肽的细胞发动强大的攻击。有时，判决结果是一个错误的身份。自身免疫就是这样一种现象。

Mignot认为DR4参与了所谓的“保护性自身免疫”:DR4知道如何抓住并展示的某种肽实际上是我们细胞产生的正常蛋白质- tau的化学修饰部分。是化学修饰造成了麻烦。

tau的联系?

注意到DR4对阿尔茨海默病和帕金森病的tau水平和病理的有益影响，研究人员将注意力集中在tau上。他们将蛋白质分子切割成482个多肽，这些多肽共同跨越tau的整个序列，然后将它们与DR4的蛋白质产物(也称为DR4)一起放入单独的培养皿中，以观察它是否与这些多肽中的任何一种紧密结合。

此外，研究人员还测试了每一种肽在细胞内产生后可能产生的所有生物学上可能的化学修饰。

DR4对单个肽的控制力特别强。这段tau蛋白被称为PHF6，在阿尔茨海默病患者的大脑中，通过一种被称为乙酰化的变化经常发生改变——一种小的化学团块附着在该片段上的蛋白质组成单元之一上。乙酰化的PHF6已经与tau分子聚集成神经原纤维缠结的倾向有关。

“唯一与DR4紧密结合的肽是PHF6——而且只有当这种肽被乙酰化时，”Mignot说。他指出，我们已经知道PHF6乙酰化会促进tau蛋白聚集成神经原纤维缠结。

乙酰化可能会“欺骗”免疫系统，使其认为PHF6是外来物和威胁，导致免疫系统攻击并破坏早期的神经原纤维缠结。

他认为，通过制造一种由乙酰化的PHF6组成的疫苗，可能会使DR4在携带它的人身上发挥更大的作用。在将免疫系统的注意力吸引到这种修饰的肽上时，这种疫苗可能会干扰tau蛋白的聚集。米诺特建议，对于携带任何一种DR4保护性变异的人(并非所有的DR4都具有保护性)，以及大脑已经开始积累tau蛋白聚集体的人，疫苗可以延缓阿尔茨海默氏症和帕金森病的发病或减缓其进展。

米诺特指出，不携带DR4的人不会从这种疫苗中受益。此外，DR4有一系列亚型，它们的基因序列差异很小。在DR4的六到七种最常见的亚型中，一种可能在同一祖先的人中更常见，而另一种可能在其他祖先的人中更占优势。例如，东亚人中最常见的DR4亚型在抵御神经退行性疾病方面似乎没有其他人群中最常见的DR4亚型那么有帮助。

米诺特说，应该进行血液检查，看看谁应该接种疫苗，谁不应该接种疫苗。

斯坦福大学的技术许可办公室已经提交了与这项研究结果相关的知识产权专利申请。

来自大约25个国家的160多家机构的研究人员对这项工作做出了贡献。

该研究由美国国立卫生研究院(拨款AG060747、AG066206和AG066515)、欧盟、Michael J. Fox基金会、阿尔茨海默病协会、Iqbal Farrukh和Asad Jamal基金、欧洲阿尔茨海默病DNA生物库、日本医学研究与开发机构、柏林爱因斯坦神经科学中心、瑞典研究理事会、欧洲研究理事会和瑞典国家临床研究支持机构资助。