一种现有的抗癌药物有望杀死“沉默”的HIV细胞并延缓再次感染

一种血癌药物venetoclax显示出靶向休眠的HIV细胞的希望，可能为治愈铺平道路。

　　

据估计，全世界有3900万人感染艾滋病毒，其中包括29400多名澳大利亚人。抗逆转录病毒疗法(ART)是给予艾滋病毒感染者的标准护理治疗，非常有效。但是这种药物不能针对冬眠的HIV感染细胞，这意味着它只能抑制病毒，而不能治愈它。针对艾滋病毒感染者的抗逆转录病毒治疗是终身的:如果一个人停止服用这种药物，休眠的艾滋病毒感染细胞将在很短的时间内重新激活，导致病毒死灰复燃。

据估计，目前98%的澳大利亚艾滋病毒感染者的病毒水平无法检测到，因为他们正在进行的抗逆转录病毒治疗完全抑制了这种病毒。 

• WEHI和Doherty研究所的一项联合研究发现，抗癌药物venetoclax——基于WEHI的一项突破性研究发现——可以杀死冬眠的HIV感染细胞，而且至关重要的是，可以延缓病毒的再次出现。

• 虽然目前的治疗方法可以抑制病毒，但它们不能针对休眠的HIV感染细胞，也不能永久地阻止病毒的复发。

• 一项基于这一发现的临床试验将在丹麦和澳大利亚启动，以测试venetoclax是否可以作为开发艾滋病治疗方法的潜在途径。

一种现有的血癌药物有望杀死“沉默的”艾滋病毒细胞并延缓再次感染——这是一项重大的临床前发现，可能导致未来治愈这种疾病。

隐藏的HIV细胞，被称为潜伏感染，是导致病毒永久留在体内的原因，目前的治疗方案无法治疗。这些休眠的、受感染的细胞是艾滋病毒感染者需要终生治疗来抑制病毒的原因。由WEHI和澳大利亚墨尔本领先的医学研究机构Peter Doherty感染和免疫研究所(Doherty Institute)领导的这项具有里程碑意义的研究正在转化为一项新的临床试验，以评估这种血癌治疗方法是否可以被重新利用，为治愈艾滋病毒提供一条途径。

在这项新的研究中，WEHI的研究人员在增强的HIV临床前模型上使用了抗癌药物venetoclax，并发现即使没有ART，它也能将病毒的反弹延迟两周。

第一作者之一，来自WEHI的Philip Arandjelovic博士说，这一发现是为目前全球数千万艾滋病毒感染者开发治疗方案的令人兴奋的一步。

他说:“在攻击休眠的HIV细胞和延缓病毒反弹方面，venetoclax比目前批准的治疗方法更有希望。”“在延缓这种病毒卷土重来方面取得的每一项成就都使我们离防止这种疾病在艾滋病毒感染者中再次出现更近了一步。我们的发现有望朝着这一目标迈出一步。”

这项研究标志着venetoclax首次在临床前模型中单独用于评估HIV的持久性。

然而，研究人员还发现，这种癌症治疗方法可以与另一种作用于相同途径的药物联合使用，目前正在临床试验中，以更短的venetoclax治疗时间，实现更长的病毒反弹延迟。

“人们早就知道，一种药物可能不足以完全消除艾滋病毒。这一发现支持了这一理论，同时揭示了venetoclax作为抗艾滋病毒武器的强大潜力，”Arandjelovic博士说。

HIV主要攻击CD4+ T细胞，这是一种对免疫系统正常运作至关重要的白细胞。正是在这些细胞内，艾滋病病毒可以处于休眠状态，如果病毒没有被有效消灭，就会重新激活。

多尔蒂研究所的科学家们利用接受抑制性抗逆转录病毒治疗的艾滋病毒感染者捐献的CD4+ T细胞，发现venetoclax也能够减少这些白细胞中艾滋病毒DNA的数量。

共同第一作者，墨尔本大学的Youry Kim博士说，在实验室研究中，venetoclax有效地减少了患者细胞中完整病毒DNA的数量。

“这表明venetoclax选择性地杀死了依赖关键蛋白质存活的受感染细胞。Venetoclax具有拮抗一种关键存活蛋白的能力，”Kim博士说。

即将进行的临床试验

Venetoclax在商业上以VENCLEXTA的名称销售，是基于David Vaux AO教授在1988年的一项具有里程碑意义的发现。这种药物是WEHI与罗氏、基因泰克(罗氏集团的成员)和艾伯维公司合作研究的结果。它是由罗氏、基因泰克和艾伯维共同开发并在澳大利亚进行试验的。使用venetoclax治疗HIV的I/IIb期临床试验将于今年年底在丹麦开始，并计划于2024年将研究扩展到墨尔本。该小组将由Sharon Lewin教授(Doherty研究所所长)、Marc Pellegrini教授(百年研究所执行主任)和Thomas Rasmussen博士(丹麦奥胡斯大学临床科学家)领导。

该研究的联合通讯作者、WEHI名誉院士Marc Pellegrini教授表示，该试验将复制使用WEHI最先进的技术和设施进行的临床前研究。

“这项试验将评估venetoclax在接受抗逆转录病毒抑制剂治疗的艾滋病毒感染者中的安全性和耐受性，”WEHI传染病和免疫防御部门的前负责人Pellegrini教授说。

该研究的联合通讯作者、墨尔本桂冠获得者Sharon Lewin教授总结道:“venetoclax已经帮助了数千名血癌患者，现在它被重新用作一种治疗方法，也可以帮助改变艾滋病毒感染者的生活，终结终身服药的需求，这是令人兴奋的。”

参考文献: “Venetoclax, alone and in combination with the BH3-mimetic S63845, depletes HIV-1 latently infected cells and delays rebound in humanized mice” by Philip Arandjelovic, Youry Kim, James P. Cooney, Simon P. Preston, Marcel Doerflinger, James H. McMahon, Sarah E. Garner, Jennifer M. Zerbato, Michael Roche, Carolin Tumpach, Jesslyn Ong, Dylan Sheerin, Gordon K. Smyth, Jenny L. Anderson, Cody C. Allison, Sharon R. Lewin and Marc Pellegrin, 30 August 2023, Cell Reports Medicine.