Science子刊：针对所有血癌的免疫治疗策略

一种广泛的新策略有望用CAR - T细胞疗法治疗几乎所有的血癌，CAR - T细胞疗法目前被批准用于治疗五种亚型的血癌。科学家已经在临床前研究中证明了这种方法的潜在功效。

　　

在今天发表在《科学转化医学》(Science Translational Medicine)杂志上的这项研究中，研究人员使用工程化的CAR - T细胞靶向CD45（一种存在于几乎所有血细胞，包括几乎所有血癌细胞上的表面标志物），由于CD45也存在于健康的血细胞中，研究小组使用CRISPR碱基编辑开发了一种称为“表位编辑”的方法，以克服抗CD45策略的挑战，否则会导致低血细胞计数，并有可能危及生命的副作用。早期的结果代表了表位编辑的概念验证，它包括改变一小部分目标CD45分子，使CAR - T细胞不能识别它，但它仍然可以在血液免疫系统中正常工作。

“到目前为止，我们还没有工具来创建一种针对所有不同形式的血液和骨髓癌症的靶向细胞治疗方法，”高级通讯作者，血液肿瘤学副教授，医学博士Saar Gill说。“我们很高兴能够创造出一种新的解决方案，可以解决免疫治疗中的一个主要问题，即无法靶向癌细胞和健康细胞上发现的表面标记物。”

目前可用的每一种基于细胞的血癌免疫疗法都是基于它们的靶抗原来针对狭窄范围的恶性肿瘤。例如，宾夕法尼亚大学免疫疗法教授Carl June博士开发的第一个CAR-T细胞疗法靶向B细胞上的CD19蛋白标记物，用于治疗B细胞淋巴瘤和白血病。目前被批准用于治疗血癌的6种CAR-T细胞疗法中，有4种靶向CD19。另外两种靶向BCMA蛋白标记物治疗多发性骨髓瘤。虽然CAR-T细胞疗法已经非常成功，但宾夕法尼亚大学和世界各地的研究人员正在努力使其对更多的患者更有效。

“目前CAR - T细胞疗法的一个缺点是，每种疗法都必须根据癌症类型的目标单独开发，”该研究的通讯作者之一、宾夕法尼亚大学细胞免疫疗法中心主任June说。“这项研究为一种更普遍的方法奠定了基础，这种方法可能会将CAR - T细胞疗法扩展到所有血癌。”

因为CD45几乎存在于所有血细胞中，而且通常在血癌细胞中高度表达，所以清除所有携带CD45的细胞的治疗将使患者失去任何血细胞，包括红细胞、血小板、血浆，甚至产生新血细胞的骨髓干细胞。此外，由于T细胞是血细胞，通常表达CD45，靶向CD45的CAR - T细胞在注入患者体内之前会相互杀死。

该团队在先前的工作基础上克服了这一挑战，使用CRISPR碱基编辑开发了一种称为表位编辑的新策略。这包括对CAR - T细胞和血液干细胞进行遗传修饰，以改变一小块CD45结构或“表位”，CAR - T细胞在这里与CD45分子结合。改变后的CD45仍然有效，但与正常的CD45不同，抗CD45的CAR - T细胞不能识别和攻击它。

“这本质上是一种血液干细胞移植与CAR - T细胞疗法相结合，”主要作者Nils Wellhausen说，。“这个想法是，当注入工程化细胞时，CAR - T细胞杀死携带正常CD45的癌细胞，但不会杀死彼此或新工程化的血液干细胞。这使得经过改造的血液干细胞能够开始制造新的血细胞。”

由于该策略的结果是替换产生新血细胞的干细胞，它也有潜在的用途，作为一种温和的化疗调节形式，在骨髓移植前给病人服用，以抑制免疫系统。

研究人员在细胞培养和小鼠模型中进行了一系列广泛的实验，测试了这一策略。他们表明，这种新方法不仅可以防止抗CD45 CAR - T细胞相互攻击或攻击干细胞，还可以迅速摧毁血细胞癌。在一项测试中，抗CD45 CAR - T细胞在三周内消除了白血病细胞，并且在两个多月后仍然存在并能够杀死白血病细胞。

Epitope base editing CD45 in hematopoietic cells enables universal blood cancer immune therapy. Science Translational Medicine, 2023