突变蛋白入侵大脑的秘密通道——解答聚集和扩散哪个先发生？

在许多神经退行性疾病中，异常蛋白在大脑中逐渐聚集和繁殖。但是聚合和传播哪个先来呢?来自日本的研究人员分享了一些关于这种机制的新见解……

　　

在许多神经退行性疾病中，异常蛋白在大脑中逐渐聚集和繁殖。但是聚合和传播哪个先来呢?来自日本的研究人员分享了一些关于帕金森病机制的新见解。

在最近发表在《Cell Reports》上的一项研究中，来自东京医科和牙科大学(TMDU)的研究人员表明，一种名为α-突触核蛋白的蛋白质的突变版本通过淋巴系统传播到大脑的各个区域，然后聚集。

虽然α-突触核蛋白的功能尚不完全清楚，但它参与神经传递。然而，在包括帕金森病在内的一些神经退行性疾病中，α-突触核蛋白改变形状并形成病理团块。

迄今为止进行的大多数实验只使用原纤维，这是单体α-突触核蛋白聚集时形成的团块。原纤维从神经元传递到神经元，但尚不清楚单体是否以同样的方式起作用，”该研究的作者之一Kyota Fujita解释说。

为了进一步研究α-突触核蛋白的单体和原纤维是如何在大脑中移动的，研究人员将少量的病毒颗粒注射到小鼠的眶皮层中，以产生荧光的单体突变α-突触核蛋白。由于任何类型的细胞都可以促进α-突触核蛋白的繁殖，他们使用病毒颗粒在注射区存在的所有类型的细胞中合成α-突触核蛋白单体。这种方法确保了所有的传播模式都被考虑在内。

注射12个月后，虽然注射区域的荧光信号较低，但在大脑的其他区域可以检测到信号。有趣的是，注射后两周在偏远区域检测到荧光α-synuclein，表明突变α-synuclein在大脑中的早期扩散。

但是α-突触核蛋白是如何传播的呢?研究小组对α-突触核蛋白在大脑中的三维分布进行了跟踪研究，发现在类淋巴系统(即大脑的淋巴系统)中存在荧光α-突触核蛋白。淋巴系统参与从大脑中排出和更新液体以及排除毒素，但它也可以在整个大脑中分配有毒物质。

研究小组还观察到荧光α-突触核蛋白存在于神经元周围的基质和神经元的细胞质中。这一发现表明，荧光α-突触核蛋白被细胞外基质吸收，随后被神经元吸收。

研究人员还研究了α-突触核蛋白在大脑远端区域的聚集状态。“α-突触核蛋白原纤维是在单体繁殖后形成的，”研究小组负责人Hitoshi Okazawa教授说。“具体来说，我们早在注射后两周就在淋巴系统和远端区域观察到α-突触核蛋白单体，而在注射后12个月我们发现α-突触核蛋白原纤维。”

注射后α-突触核蛋白的聚集量和形成时间因区域而异，且与注射部位的距离不成正比。这一观察结果与已知的某些区域对病理性α-突触核蛋白的易感性相一致。

本研究显示单体α-突触核蛋白如何以不同于原纤维的方式在淋巴系统中传播。因此，针对这些早期事件，α-突触核蛋白单体和脑淋巴系统，可能会限制帕金森病的进展。

东京医科和牙科大学提供