Cell：基因组中的变异相互作用，影响心血管疾病的风险

冰岛deCODE genetics公司的科学家近日发现，基因组中的变异相互作用，并与环境相互作用，从而影响心血管疾病的风险。

　　

冰岛deCODE genetics公司（Amgen子公司）的科学家近日发现，基因组中的变异相互作用，并与环境相互作用，从而影响心血管疾病的风险。

这篇题为“Complex effects of sequence variants on lipid levels and coronary artery disease”的论文于9月14日发表在顶级期刊《Cell》上。

共同通讯作者、deCODE genetics的科学家Daniel Gudbjartsson表示：“在人类遗传学研究中，很难证明基因组序列中的变异与其他序列变异（上位效应）以及环境因素发生相互作用。然而，这种相互作用很可能对维持人类的稳态做出了重大贡献。”

为了探究血脂性状和心血管疾病背景下的相互作用，研究人员搜索了与血脂水平变化存在明显关联的序列变异。以往的数量性状研究大多基于加性平均效应模型，即假定每个变异都会影响血脂的平均水平，而不受其他变异的影响。

Gudbjartsson及其同事分析了超过74万人的基因分型数据。利用这些数据，他们能够区分以显性效应为标志的变异关联和以变异间相互作用、基因-环境相互作用为特征的变异关联。然后，他们利用14.9万名病例和94.2万名对照的数据，评估了这些变异如何影响冠状动脉疾病（CAD）的风险。

研究人员发现了一种可能与临床有关的相互作用，涉及到APOE2变异和“坏”胆固醇水平。众所周知，“坏”胆固醇，也就是低密度脂蛋白胆固醇以及其他非高密度脂蛋白胆固醇，会直接导致心血管疾病的发生。

Gudbjartsson解释说，APOE2等位基因纯合子能够降低阿尔茨海默病的风险，与之相对应的是，携带胆固醇的载脂蛋白B（apoB）颗粒低于正常水平。即便如此，APOE2纯合子携带者患冠状动脉疾病的风险仍会随着低密度脂蛋白胆固醇水平的变化而波动，与非携带者相当。

这表明是有害胆固醇的数量而不是携带有害胆固醇的颗粒的数量导致了疾病的风险。“这些结果说明了在临床上监测坏胆固醇水平比监测载脂蛋白B更重要，这与大多数临床指南背道而驰，”他说。

研究人员还发现了ADH1B乙醇脱氢酶基因中的一个遗传变异，它能延长酒精代谢过程，降低饮酒对低密度脂蛋白胆固醇的影响。同时，他们还强调了FUT2（与血型相关的基因）变异与胆固醇水平和冠状动脉疾病之间的相互作用，这种作用取决于个体的ABO血型。

此外，他们还发现与肝脏脂肪有关的TM6SF2基因变异与血脂水平之间的关系。携带这种变异的个体在进食沙丁鱼或鲱鱼等“油性鱼类”时更容易增加有害胆固醇。

作者解释说，这项研究“共同展示了基因组中的序列变异如何产生复杂的影响，比如显性效应、对变异和关联的影响，以及变异之间和变异-环境之间的相互作用”。