首次发现先兆子痫主要驱动因素——cis P-tau

研究人员在确定子痫前期(一种严重的妊娠并发症)的主要原因和潜在治疗方面取得了重大突破。专家们在先兆子痫患者的血液和胎盘中发现了一种名为cis - P-tau的有毒蛋白质。该研究将顺式P-tau描述为子痫前期的关键循环促动因子。2012年开发的一种抗体只针对有毒蛋白，而不会损害健康蛋白，目前正在患有创伤性脑损伤和阿尔茨海默病的人类患者身上进行临床试验。该抗体在动物模型和人类细胞培养中显示出治疗脑部疾病的良好结果。在老鼠身上测试这种抗体后，研究人员发现与子痫前期相关的所有症状都得到了纠正。

　　

妊娠并发症影响全球高达8%的妊娠，是早产、胎盘并发症和缺氧导致孕产妇和胎儿死亡的主要原因。

根据发表在《Nature Communications》上的这项研究，cis P-tau是子痫前期的中心循环驱动因素，这是一种“麻烦制造者”，在导致致命并发症方面起着重要作用。

先兆子痫的根本原因(到目前为止)仍然未知，没有已知的原因，也没有治愈方法。早产是唯一挽救生命的措施，这篇文章表明顺式P-tau是先兆子痫的关键罪魁祸首和生物标志物。它可以用于并发症的早期诊断，是一个关键的治疗目标。

Zhou在2012年开发了一种抗体，该抗体只针对有毒蛋白，而不损害健康蛋白，目前正在对患有脑损伤和阿尔茨海默病的人类患者进行临床试验。该抗体在动物模型和人类细胞培养中显示出治疗脑部疾病的良好结果。到目前为止，顺式P-tau主要与阿尔茨海默病、创伤性脑损伤(TBI)和中风等神经系统疾病有关。Lu和Zhou在2015年发现了这种关联。2016年，Sharma和他的团队发现，子痫前期和阿尔茨海默氏症等疾病与蛋白质问题有相似的根本原因。这项研究建立在这一发现的基础上。这是他们对tau蛋白在癌症和阿尔茨海默氏症中的作用进行了数十年研究的结果。

研究人员很好奇，同样的抗体是否可以作为子痫前期的潜在治疗方法。在小鼠模型中测试抗体后，他们发现了惊人的结果。“在这项研究中，我们发现顺式P-tau抗体有效地消耗了血液和胎盘中的有毒蛋白质，并纠正了小鼠先兆子痫相关的所有特征。子痫前期的临床特征，如血压升高、尿中蛋白质过多和胎儿生长受限等，都被消除了，怀孕正常，”Sharma和他在布朗大学的团队一直致力于开发一种检测先兆子痫的方法和治疗方法。他相信这项研究的发现使他们更接近他们的目标。

黑人和西班牙裔女性更易感染

今年早些时候，美国田径冠军托丽·鲍伊(Tori Bowie)不幸去世，这让人们关注到先兆子痫，这种疾病对黑人和西班牙裔女性的影响尤为严重。32岁的鲍伊是2016年奥运会的金、银、铜牌得主，她于2023年5月2日被发现死在床上，当时她已经怀孕8个月。根据尸检报告，并发症可能涉及子痫——子痫前期的一种严重形式。

“研究表明，某些种族的女性具有可能导致血压高于平均水平的基因，最终为怀孕期间的先兆子痫创造了条件。然而，在许多社会经济水平较低的国家，也没有登记在案的PE病例。因此，它与其他环境因素的联系尚不清楚。”

先兆子痫和大脑

最近的研究也揭示了子痫前期的长期影响及其与大脑健康的可能联系。

Sharma说:“先兆子痫对母亲和胎儿都有直接的危险，但其长期影响尚不清楚，目前仍在研究中。研究表明，经历过先兆子痫的母亲和她们的孩子在以后的生活中患痴呆症的风险都会增加。”然而，子痫前期和痴呆之间的因果关系尚不清楚。

研究人员表示，这项新研究已经确定了子痫前期和大脑健康之间复杂关系的潜在潜在原因。

“我们的研究为这种复杂性增加了另一层。我们首次在先兆子痫患者的胎盘和血液中发现了显著水平的脑外顺式P-tau。这表明先兆子痫与大脑相关问题之间存在更深层次的联系，”该研究的主要作者Jash说。

随着研究人员的深入研究，我们的身体对压力的反应也成为子痫前期发病的一个潜在因素。

“虽然基因起了作用，但压力等因素可能是这个谜题的重要组成部分。布朗大学分子生物学、细胞生物学、生物化学(研究)和儿科学(研究)助理教授Jash说:“了解压力和其他环境因素如何与顺式P-tau等生物标志物相互作用，可能会提供更完整的图景。”

一种叫做Pin1的应激反应酶

1996年和1997年，Lu和Zhou开创性地发现了Pin1，这是一种应激反应酶。这是细胞中的一种特定蛋白质，它会对环境挑战、毒素或生理变化等压力源做出反应，变得活跃或改变其行为。

“Pin1在压力下保持蛋白质(包括tau蛋白)的功能形态方面起着关键作用。当Pin1失活时，它会导致一种有毒的、畸形的tau变体——顺式P-tau的形成，”舒利希医学与牙科的病理学和实验室医学副教授Zhou说。

有趣的是，Pin1在癌症信号网络中扮演着关键角色，它开启了许多致癌蛋白，关闭了许多抑癌蛋白。它在大多数人类癌症中含量很高，在癌症干细胞中尤其活跃，而癌症干细胞被认为是肿瘤发生和扩散的关键，很难用现有的治疗方法来靶向。

“从本质上讲，当Pin1被激活时，它会导致癌症。另一方面，当Pin1减少或失活时，它会导致有毒蛋白cis - P-tau的形成，从而导致阿尔茨海默氏症和脑外伤或中风后的记忆丧失。现在，我们也发现了它与先兆子痫的联系。研究结果具有深远的影响。这可能会彻底改变我们对一系列疾病的理解和治疗方式，从与怀孕有关的问题到脑部疾病。科学让我们惊讶。我从未想过要寻找一种治疗先兆子痫的方法。这也表明，合作可以带来变革。”

Sukanta Jash, Sayani Banerjee, Shibin Cheng, Bin Wang, Chenxi Qiu, Asami Kondo, Jan Ernerudh, Xiao Zhen Zhou, Kun Ping Lu, Surendra Sharma. Cis P-tau is a central circulating and placental etiologic driver and therapeutic target of preeclampsia. Nature Communications, 2023; 14 (1)