那些让我们害怕、对我们有影响力的东西往往是无形的，难以识别，难以逃脱。然而，在克服恐惧方面，有一个咒语可能会有所帮助:
“Name it, and you tame it.”
希腊医生Hippocrates(公元前460-370年)将一团肿胀血管中出现的生长物描述为“karkinos”——一种螃蟹。从生长物中伸展出来的长血管使他想起了甲壳类动物的腿。
我们将这种疾病命名为癌症。但我们还没有驯服它，至少现在还没有。我们已经取得了巨大的飞跃和进步，但是……也许我们还没有正确地命名它。也许我们需要更深入地了解癌症是什么以及如何描述它。
为此，科学家们要回到最开始，疾病的最开始：它的发展起源。通过不仅确定病因，而且确定癌症发生的时刻，我们可以开始标记它的真实情况。癌症不是在黑暗中等待的恐惧的化身。这是一个特定路径的错位。突变:基因的突变一个不守规矩的细胞。研究人员现在认识到，全面和量身定制的治疗方法是从疾病的根源开始的，了解导致癌症的原因，真正命名癌症，可能是最终驯服癌症的最好方法。
在圣裘德儿童研究医院，发育神经生物学部门的科学家们正在通过疾病的发育起源来研究儿童癌症，建立必要的认识来命名，从而分类这些肿瘤。从而在对待他们的方式上取得突破。
以成神经管细胞瘤为例。髓质，指延髓，脑干。母细胞瘤，一个希腊词，意思是"芽"在这里，意思是"胚胎"这是儿童中最常见的恶性脑瘤的一个令人心酸的名字。圣犹达大学的科学家们证明了成神经管细胞瘤有不同的亚群。它可以由WNT或SHH通路定义，也可以是Group 3和Group 4。类似地，以视网膜母细胞瘤(Retino)为例，它指的是视网膜，是一种出现在幼儿视网膜上的癌症。事实上，几乎都是小孩子。
小儿癌症从何而来，它的根本原因是什么，它的起源是什么?圣裘德的科学家们正在努力寻找答案。
在生命早期发作的癌症
科学在描述和理解儿童髓母细胞瘤方面取得了长足的进步。
“(过去)如果一个孩子被诊断出患有脑肿瘤，比如髓母细胞瘤，病理学家会观察形态学——肿瘤细胞在显微镜下的样子，他们会通过细胞的形态特征、组织和破坏来区分神经元肿瘤、神经胶质肿瘤和室管膜肿瘤。回想起来，与我们今天的处境相比，当时的情况有些原始。”圣犹达发育神经生物学部门的 Paul Northcott博士解释说。
Paul Northcott的实验室探索髓母细胞瘤的多样性，这种癌症每年在美国影响多达500人，其中大多数是儿童。这源于观察，即使诊断为髓母细胞瘤的患者对治疗的反应也大不相同。
Northcott说:“一些孩子对治疗有反应，而且表现得相当好，而另一些孩子则完全没有反应，而且有抗药性。”“显然，从早期开始，临床医生的眼中就存在异质性。他们知道会有潜在的生物学差异，这可以解释为什么有些孩子对治疗有反应，而有些孩子没有。”
为了了解成神经管细胞瘤等疾病的起源，研究人员需要理清细胞发育过程中的复杂过程，这是一项艰巨的挑战。很少有人比圣犹达发育神经生物学系主任Michael Dyer博士更清楚这一点。
Michael Dyer解释说:“不仅我们体内的细胞类型存在着令人难以置信的多样性，而且你必须为每种细胞类型制造数百万个相同的副本，所有这些副本的功能都完全相同。”“我们知道这是由基因表达的变化引导的，这是非常动态的，但还有各种各样的额外环境因素。每一种可以想象的线索都在这个不可思议的管弦乐队中发挥作用。”
Dyer的实验室研究癌症的发育起源，重点是视网膜母细胞瘤。对于Dyer来说，视网膜母细胞瘤代表了典型的发育性肿瘤。
“我们现在知道，癌症在胎儿发育期间开始，在出生或出生后几年被诊断出来。但是一旦你过了童年，你可能永远不会得视网膜母细胞瘤。它必须在开发过程中开始。”视网膜母细胞瘤起源于单一基因RB1的突变。这种基因有助于调节细胞生长，如果它被灭活，就会导致不受控制的细胞生长和癌症。
简单的起源掩盖了一连串的复杂情况。这么小的年纪接受化疗可能会有并发症;对一些病人来说，摘除眼睛是最好的治疗方法。不幸的是，对一些患者来说，RB1突变也是未来的危险信号。
“RB1通路几乎与所有人类癌症都有关系，因为这种基因发生了突变，他们在以后的生活中很容易患上其他类型的癌症。”圣犹达现在正在使用临床基因组学来识别这些患者，并为他们提供遗传咨询和癌症监测，以便及早发现随后的癌症，以便治疗。
从广义分类到单细胞基因组学
即使在只有单一发展根源的癌症中，影响的卷须也超出了一条途径。事实上，大多数癌症都与多种途径有关。这意味着，为了找到真正的起源并确定治疗途径，科学家需要根据它们的来源来组织癌症。对于髓母细胞瘤，Northcott发现了四个。
“研究人员开始暗示异质性，基于基因表达谱，可以定义独特的群体，”Northcott说。“最早出现的群体是Wnt和Sonic Hedgehog (SHH)群体。”这些通路对于告诉细胞何时何地生长和分裂至关重要。Wnt通路为细胞分裂提供信号，而SHH通路在我们体内正确组织产生的细胞。
“这确实为我们社区最终达成共识的四个髓母细胞瘤群体铺平了道路，”Northcott继续说道，他指的是他2011年在临床肿瘤学杂志上发表的论文。
这两个被命名的组分别与Wnt和SHH通路的联系区分开来，另外两个组被简单地命名为Group 3和Group 4。这些成神经管细胞瘤包含更广泛的遗传改变，使得确定每个亚群的单一定义特征具有挑战性。髓母细胞瘤的分类对正确的治疗方案至关重要。
“我们必须把wnt、shh、3s和4s分开，”Northcott说，“对它们的基因进行分类，并开始思考它们潜在的生物学。”
事实上，单细胞转录分析的进步使得不仅可以观察不同类型的成神经管细胞瘤，还可以识别不同类型的肿瘤细胞和生长中的细胞“邻居”。现在人们了解成神经管细胞瘤的不同亚群可能起源于不同的单个细胞起源。他们自己的血统。这使得像Northcott这样的研究人员能够从空间和时间的角度，在一个全新的水平上揭示这种疾病的复杂性。
Northcott说:“最终导致成熟肿瘤的独特转录谱是因为它在发育过程中的特定时间点击中了特定的细胞类型。”“从MRI数据来看，Wnt和SHH群实际上位于小脑的不同解剖区域。它们并不是随机出现在后脑的任何地方，事实上，它们距离很远。”
Group 3和Group 4呢?诺斯科特在2022年的《自然》杂志上透露，这些疾病是根据发病时间来区分的。
“它们都占据小脑的第四脑室，这表明它们在发育生物学方面可能是相关的，”Northcott说。“但就发病年龄而言，Group 3组髓母细胞瘤往往在婴儿到16岁之间被诊断出来，而Group 4组则在5岁到成年人之间被诊断出来。所以，他们的发病年龄略有重叠，但差异足够大，你可以说，“嗯，Group 3看起来更早。Group 4看起来比较晚。”“
考虑到我们对这些类别的理解是如何通过这种有针对性的研究方法发展起来的，Northcott对治疗的未来感到兴奋。
他说:“我们现在处在这样一个时代，基于我们对临床队列的回顾性分析和我们所获得的所有生物学见解，我们知道某些群体和亚型对某些疗法和药物有相当大的反应，我们可以根据它们的分子特征定制治疗。”
解开早期细胞发育的途径
我们对这些疾病的起源了解得越多，我们就离治愈这些疾病越近。
“视网膜母细胞瘤基因是第一个被发现的人类肿瘤抑制基因，它被认为是一种易患这种罕见儿童癌症的基因，但研究人员最初认为它不太可能对癌症产生更广泛的影响。”当它与许多其他癌症的联系被证明时，戴尔承认，弄清视网膜细胞发育的根本原因和了解视网膜肿瘤形成背后的驱动力是至关重要的。这也强调了研究罕见的儿童癌症对促进我们对所有人类癌症的理解的重要性。
干细胞成为成熟视网膜细胞的过程要经历生长和分化阶段，在此期间，这些细胞是未成熟的视网膜细胞，称为祖细胞。在2017年和2019年发表在《神经元》杂志上的两篇论文中，作为圣裘德-华盛顿大学儿科癌症基因组计划的一部分，Dyer及其同事证明，视网膜母细胞瘤的起始点可能是在祖细胞从快速生长到分化的这一时期。
为了进一步研究，他们在实验室中成功地开发了小型3D视网膜类器官，可以准确地代表这种疾病。这一进展于2021年发表在《自然通讯》上，对于充分探索视网膜母细胞瘤的发育起源至关重要。
Dyer说:“我们的目标首先是挽救生命，其次是挽救一些视力。”“这里开发的治疗方法已经让我们达到了这样一种程度，即使在最具挑战性的病例中，它们也能很好地解决这两个问题。”
Dyer还利用与Northcott相同的单细胞技术来了解另一种特别有趣的癌症，横纹肌肉瘤(RMS)。RMS影响胚胎发育期间骨骼肌形成的身体部位。
“我们现在可以将不同的RMS肿瘤细胞映射到不同的发育阶段，”Dyer在他2022年发表的《发育细胞》杂志上解释说。“我们发现，尽管这是一种肿瘤，RMS细胞仍然记得它们的发育起源，并尽最大努力经历正常细胞的不同发育阶段。”
癌症的发展起源在治疗中的意义是广泛的。虽然RMS患者的初始治疗相对较好，生存率为70%，但治疗后复发的5年生存率低于20%。
“当我们用化疗治疗病人时，癌症的所有不同细胞阶段都不一样容易受到影响。”“我们杀死了某些种群，但仍有一小部分存活了下来。我们认为这与肿瘤细胞的发育阶段有关，而不是内在的耐药性。这是一种非常不同的思考癌症及其发展的方式。”
名字里有什么?
癌症的发育起源问题。随着科学家们对这种多重疾病起源的深入研究，他们获得了更多的力量，并赶走了对未知的恐惧。通过确定导致肿瘤生长的途径(或多种途径)和效应链，科学家可以更准确、更具体地命名癌症——不仅是髓母细胞瘤，还有髓母细胞瘤的WNT亚群。这些知识带来的价值可以改变这些疾病的治疗方式，但这是一条漫长的道路。
癌症笼罩着整个人类，通常表现为无形的，难以识别，难以逃脱。但是像Dyer, Northcott和其他许多研究人员正在建立必要的知识，以真正识别，分类，理解和征服这种疾病。为了达到这个目的，他们需要找到起点。
“Name it, and you tame it.”
