斯克里普斯研究所的科学家们对酒精的分子靶标有了新的认识

通过研究大脑中与细胞通讯有关的一种分子，科学家们发现了影响饮酒行为的蛋白质的重要信息。

　　

酒精饮料中发现的一种化合物会干扰一长串生物分子的正常功能，但这些相互作用是如何导致酒精对行为的影响的，目前还不完全清楚。研究人员的一个指导性但难以捉摸的目标是确定乙醇所结合的蛋白质(或蛋白质)，这些蛋白质使一些人容易过度饮酒。解决这个问题将为有效治疗酒精使用障碍指明道路，酒精使用障碍影响了超过10%的美国成年人，并造成了无数的健康和社会问题。

先前的研究发现了一种这样的分子，一种在大脑中广泛表达的蛋白质，称为BK通道。乙醇可以直接与BK通道的一种组分(称为α亚基)相互作用，促进通道的打开。然而，斯克里普斯研究所的科学家们发现，这种相互作用可能并不像之前认为的那样会导致与酒精滥用有关的行为。他们的研究发表在2023年12月22日的《分子精神病学》杂志上，表明阻止乙醇与BK α亚基相互作用不会减少或增加小鼠饮酒的动机。

BK α亚基与乙醇之间的关系已经在体外、离体和活体无脊椎动物中进行了探索。先前的研究表明，BK α亚基参与了动物对酒精暴露的反应，但对其在哺乳动物中的作用，特别是对饮酒的控制，了解还存在空白。

斯克里普斯研究所分子医学系副教授、资深作者坎迪斯·康特博士说:“从体外实验中了解分子的作用并不能告诉你这种行为可能产生的行为后果。”“在体内，事情变得复杂，因为有许多层的调节可能以细胞类型的特定方式发生。此外，最初的效果往往会随着反复或长时间饮酒而改变。因此，我们试图确定乙醇改变BK通道活性的能力是否以任何方式影响饮酒动机。”

解决这个问题并不适合传统的药理学测试:用药物阻断BK通道会引起震颤，从而干扰饮酒行为。然而，Contet的合作者、田纳西大学医学博士Alex Dopico在小鼠BK α亚基中发现了一种残基，乙醇激活BK通道需要这种残基，但正常的BK通道活性却不需要这种残基，正如在青蛙卵中所显示的那样。在这项新研究中，Contet和她的同事利用这一发现，揭示了乙醇与小鼠饮酒中BK通道相互作用的重要性。

因此，研究小组对这种特殊的BK α亚基残基发生突变的小鼠进行了测试。首先，他们发现这种突变阻止了酒精改变内侧束中神经元的放电特性，内侧束是一个具有高水平BK通道的大脑区域，从而证明它也赋予小鼠脑细胞对乙醇的抵抗力，而不仅仅是在青蛙卵中。在行为水平上，与对照组相比，携带突变的老鼠没有表现出任何异常。值得注意的是，他们在注射酒精后表现出中毒的标准症状，例如失去平衡和体温过低，并且在适度或过度饮酒的各种条件下进行测试时，他们消耗的酒精量相同。

Contet说:“突变缺乏影响是令人惊讶的，特别是考虑到我们之前的结果表明，其他BK通道亚基，β1和β4，在相同的酒精依赖模型中影响酒精摄入量的增加。”“然而，这些消极的结果，在多个队列和两性中都得到了重复，与积极的结果一样重要，因为它们鼓励该领域研究其他目标，而不是关注错误的罪魁祸首。”虽然该研究没有指出BK α亚基在饮酒动机或与乙醇中毒和戒断相关的几种生理反应中的关键作用，但该小组将继续探索分子靶点是否在酒精使用障碍的其他方面发挥作用。

“乙醇具有高度多效性。除了它的强化作用，它还改变了多种器官和细胞类型的功能，”Contet说。“很可能乙醇与BK通道的相互作用导致了其中的一些影响，但到目前为止，我们只探索了冰山一角;下一个挑战将是找到正确的实验读数。”