黑色素瘤中PTEN蛋白的肿瘤抑制活性

　　

佛罗里达州的坦帕。皮肤黑色素瘤被认为是最致命的皮肤癌，因为它具有侵袭性，往往会迅速扩散到全身。虽然科学家们在了解导致黑色素瘤发展的分子机制方面取得了重大进展，但PTEN蛋白如何调节黑色素瘤的发展仍不清楚。在美国癌症研究协会杂志《Cancer Research》上发表的一项新研究中，莫菲特癌症中心的研究人员揭示了PTEN的抗肿瘤活性如何通过AKT信号通路抑制FRA1转录因子的促癌活性。

PTEN突变通常发生在黑色素瘤进展过程中，阻断其肿瘤抑制活性，导致肿瘤细胞发展出更具侵袭性的特征。PTEN具有多种功能，包括抑制AKT信号通路，AKT信号通路通过刺激增殖、存活和侵袭等过程促进肿瘤进展。在黑色素瘤和其他癌症中的大量研究表明，PTEN活性的降低可以通过促癌AKT通路增强信号传导。然而，在临床试验中，AKT抑制剂对黑色素瘤患者的治疗效果并不明显，这表明科学家们仍未完全了解PTEN抑制黑色素瘤和AKT促进黑色素瘤的分子机制。

“这些抑制剂的临床前和临床表现平淡无奇，引发了两个关于PTEN介导的黑色素瘤抑制的基本问题，”Moffitt分子肿瘤学部门副成员Florian Karreth博士说。“首先，PTEN是否通过其脂质磷酸酶活性抑制黑色素瘤?第二，AKT是PTEN缺陷黑色素瘤的关键信号节点吗?”

Karreth和Moffitt研究小组进行了细胞培养和小鼠模型研究，以确定PTEN如何抑制黑色素瘤的发展，以及PTEN的改变是否会导致AKT促进肿瘤的活性。他们发现PTEN主要通过其脂质磷酸酶活性抑制黑色素瘤细胞的增殖、侵袭和肿瘤生长。相反，其蛋白磷酸酶和支架活性对黑色素瘤进展的抑制作用有限或没有抑制作用。

进一步的研究发现，AKT活性能够克服PTEN的抗肿瘤活性，促进黑色素瘤的生长和侵袭，这表明PTEN对AKT的调节在黑色素瘤形成的后期，如转移，尤为重要。研究人员还确定，AKT通过蛋白质翻译的mTOR调节因子控制FRA1蛋白的产生，从而促进黑色素瘤的进展。

Karreth说:“总的来说，AKT/mTOR/FRA1轴的发现不仅增加了我们对AKT介导的黑色素瘤形成的理解，而且还可能为靶向PTEN缺陷黑色素瘤提供新的机会。”

PTEN Lipid Phosphatase Activity Suppresses Melanoma Formation by Opposing an AKT/mTOR/FRA1 Signaling Axis