潜在治疗神经退行性疾病的新方法——改善细胞循环

　　

儿童医院(SickKids)的一个研究小组首次发现了一种潜在的方法，可以减少齐薇格谱系障碍(ZSD)患者体内积累的有毒细胞废物的数量。

ZSD是一组罕见的神经退行性遗传疾病，由基因变异导致过氧化物酶体数量减少引起。过氧化物酶体是细胞中负责分解脂肪等任务的部分。ZSD的严重程度各不相同，其特征是进行性神经退行性变以及从视力障碍(如白内障)到肝肾功能障碍的各种症状。

像所有生物一样，细胞结构会随着时间的推移而分解，必须循环利用。在细胞中，这种循环过程被称为自噬。ZSD患者的自噬受到缺乏工作过氧化物酶体的影响，最终导致细胞其他部分受损，导致有毒细胞废物的积累，这可能是致命的。到目前为止，过氧化物酶体损失与ZSD循环过程中断之间的联系尚不清楚。

在《Nature Communications》上发表的一项研究中，由SickKids细胞生物学项目的高级科学家Peter Kim博士和转化医学项目的科学家Robert Bandsma博士领导的研究人员发现，通过遗传和药学上增加细胞回收其自身成分的能力，有可能清除受损的细胞物质，为治疗ZSD提供新的治疗靶点。

有超过12种已知的途径可以回收细胞中特定的受损或不相关的成分。其中一种途径是选择性地循环过氧化物酶体的自噬作用。

Kim-Bandsma团队之前的研究发现，导致ZSD的最常见的遗传变异显著增加了噬酶性，导致健康的过氧化物酶体与不健康的过氧化物酶体一起被循环利用。在这项新研究中，Kim和Bandsma实验室的前研究生Kyla Germain博士发现，这种噬噬的增加也可以阻止细胞降解其他细胞废物。

“我们的工作首次证明了不同的细胞循环途径可以相互影响，”Germain解释说。“细胞的循环系统有一个最大负载能力——一个自噬极限。一旦超过这个限度，有毒的细胞废物就会积累起来。”

在确定了不同回收途径之间的这种联系后，研究人员发现，他们可以通过提高自噬极限来优化整个回收过程。在这样做的过程中，他们观察到细胞废物的清除有所改善，这为治疗ZSD开辟了新的途径。

“这些结果令人兴奋，因为它们表明，通过了解发生在我们所有细胞中的基本过程，我们有可能为一种非常严重的疾病开发出新的、更好的治疗方法，”Bandsma说，他也是SickKids胃肠病学、肝病学和营养学部门的一名主治医师。

研究小组希望这项研究的发现可以为其他与自噬变化相关的神经退行性疾病的研究提供信息，如亨廷顿氏病和帕金森病。“我们发现与亨廷顿氏病和帕金森病有关的蛋白质聚集体也可以阻止受损过氧化物酶体的周转，这意味着科学家可以在ZSD领域之外的患者中靶向这些成分，”Kim说。

Kim-Bandsma团队的下一步是将这项研究带入临床前ZSD模型，以测试各种可能增加自噬或抑制自噬的治疗方法。这些研究将利用SickKids的SPARC药物发现核心设施的专业知识来完成。