可视化肿瘤微环境

Severance医院核医学科教授尹美真(音)和Severance医院神经外科教授张钟熙、姜锡久(音)、大田基础科学研究所认知社会中心(CCS)博士C. Justin LEE共同开发了在胶质母细胞瘤肿瘤微环境中观察反应性星形细胞的技术，并确定了其作用机制。

　　

最近，由Severance医院核医学教授YUN Mijin带领的韩国研究小组与基础科学研究所(IBS)认知与社会中心的C. Justin LEE主任合作，取得了一项新的发现，可以彻底改变胶质母细胞瘤的诊断和治疗。该小组证明了一种机制，即大脑中的星形胶质细胞摄取高水平的醋酸盐，从而将它们变成危险的反应性星形胶质细胞。然后，他们进一步开发了一种新的成像技术，利用这种机制直接观察肿瘤微环境。

多形性胶质母细胞瘤(GBM)是最具侵袭性的脑癌类型，中位总生存期(OS)约为15个月，占原发性恶性脑肿瘤的大多数。GBM的标志性特征之一是肿瘤微环境(TME)的形成。TME包括多种细胞类型，包括癌症干细胞和非肿瘤细胞，如星形胶质细胞。

在TME中，星形胶质细胞发生反应性星形胶质增生，这有助于胶质母细胞瘤的增殖、侵袭和耐药性。一般来说，胶质母细胞瘤的治疗通常是通过手术切除肿瘤，通过全切除术，磁共振成像(MRI)主要用于术前定位。

已知这些反应性星形胶质细胞过度代谢醋酸盐，这使得它们很容易通过放射性同位素成像进行追踪。为了实现这一目的，Yun和Lee的研究团队引入了碳-11醋酸酯(11C-醋酸酯)作为正电子发射断层扫描(PET)探针的使用。今年早些时候，他们发表了一项研究，使用11C-醋酸PET成像来观察阿尔茨海默病患者的反应性星形胶质细胞。这一次，Yun的团队冒险将同样的方法应用于胶质母细胞瘤。

与其他癌症相比，这种方法在追踪胶质母细胞瘤时特别有用。11C-醋酸盐放射性示踪剂通常用于对过量摄取醋酸盐的细胞(如肿瘤细胞)成像。在胶质母细胞瘤的情况下，TME中的反应性星形胶质细胞和肿瘤本身都摄取醋酸盐，这使得PET成像能够跟踪和区分癌症的两种成分。

该论文的第一作者之一、核医学医师KIM Dongwoo表示:“利用11C-acetate PET进行PET成像是诊断和确定胶质母细胞瘤手术切除区域的有效技术，具有重要的临床价值。”

研究小组进一步研究了他们是否可以利用醋酸盐代谢的特点来达到治疗目的。已知胶质瘤细胞为自己独占葡萄糖，这使得肿瘤环境没有太多葡萄糖，除了胶质瘤细胞。TME成分，如反应性星形胶质细胞，然后被迫利用来自胶质瘤细胞的醋酸盐作为能量。

星形胶质细胞通过称为单羧酸转运蛋白1 (MCT1)的通道摄取醋酸盐(图1E)。当星形胶质细胞摄取过多醋酸盐时，会导致反应性星形细胞增生(见图1F至1G)。在小鼠胶质母细胞瘤模型实验中，抑制反应性星形细胞增生或阻断MCT1的表达可将肿瘤微环境中的醋酸盐摄取恢复到正常水平(图2A至2D)。

YUN Mijin博士评论说:“我们发现反应性星形胶质细胞可能是胶质母细胞瘤的一个很好的治疗靶点。结合治疗和PET成像，以11C-醋酸盐作为放射性示踪剂，在‘诊断(治疗+诊断)’方面具有重要意义。”

此外，Yun和Lee的研究小组发现，当通过11C-acetate PET成像识别的TME区域比通过MRI识别的肿瘤区域更大时，胶质母细胞瘤患者的预后不佳。这一发现强调了TME在胶质母细胞瘤患者预后中的关键作用。

研究人员强调了由反应性星形胶质细胞和癌症干细胞组成的TME成分在肿瘤进展和转移中的重要性。他们强调，通过外科手术成功移除这些成分对于成功切除肿瘤至关重要(图3A至3E)。

主任C. Justin LEE说:“除了肿瘤细胞和周围的反应性星形胶质细胞，还需要进行后续的宏观研究，以探索构成TME的癌症干细胞和周围的神经元如何相互影响。”

Visualizing Cancer-Originating Acetate Uptake Through MCT1 in Reactive Astrocytes in the Glioblastoma Tumor Microenvironment