TRPC3：酒精相关肝病的新兴调节因子

本研究旨在阐明TRPC3在酒精相关性肝病(ALD)中的作用及其潜在机制。

　　

过量饮酒与酒精相关性肝病(ALD)密切相关，占肝硬化和肝细胞癌死亡的25%和30%。ALD中Ca2+内流和Ca2+介导的信号通路损伤表明Ca2+通道在ALD病理进展中很重要。 

TRPC (transient receptor potential阳离子通道蛋白C)是一种进化保守的非选择性阳离子通道蛋白，主要位于细胞膜上，具有6个跨膜片段。目前已鉴定出4个TRPC亚家族，分别为TRPC1、TRPC2、TRPC4/5和TRPC3/6/7。其中，TRPC3是TRPC中研究最多的成员，在可兴奋性和不可兴奋性细胞中均有表达，包括肝细胞。TRPC3通过控制Ca2+流入维持细胞存活，防止各种刺激诱导的细胞凋亡，促进免疫应答。然而，肝脏TRPC3在ALD病理中的生物学作用尚不清楚。 

最近，一篇文章报道了TRPC3通过调节Ca在ALD中的作用^{2 +}/钙调素依赖性蛋白激酶激酶2 (CAMKK2)信号通路。 

首先，研究人员发现，通过给ALD个体和ALD小鼠喂食含Lieber-De Carli乙醇的液体饮食，它们的肝脏组织中TRPC3显著减少。小鼠肝脏特异性敲低TRPC3显著加重酒精诱导的肝损伤、脂质沉积、炎症和纤维化。相反，肝脏特异性TRPC3过表达可显著恢复慢性酒精摄入引起的肝损伤、脂质沉积、炎症和纤维化病变。众所周知，长期饮酒会抑制肝脏amp活化蛋白激酶(AMPK)， AMPK是能量代谢的核心调节因子。然而，酒精暴露与肝脏中AMPK抑制之间的联系尚不清楚。在本研究中，作者发现肝脏特异性敲低TRPC3通过Ca2+依赖性CaMKK2激活的机制增强了酒精对AMPK的抑制作用。生物信息学分析和实验证据表明，miR-339-5p是ALD中参与TRPC3减少的上游调节因子。此外，补充抗氧化剂可以减弱酒精诱导的小鼠肝脏中TRPC3的减少，这表明氧化应激是调节miR-339-5p和TRPC3的关键因素。综上所述，氧化应激诱导的miR-339-5p/TRPC3/Ca2+/ camkk2依赖性AMPK失活是ALD发病的关键病理途径(图1)，提供了TRPC3作为ALD治疗靶点的潜在翻译应用。