《Nature Metabolism》删除1个基因，秒变易瘦体质

加州大学圣地亚哥分校的一项研究表明，肥胖会导致脂肪细胞中的线粒体功能障碍，这是由一种特定基因驱动的。使小鼠体内的这种基因失活可以防止肥胖，这提示了新的治疗方法。

　　

加州大学圣地亚哥分校的研究揭示了肥胖相关代谢功能障碍背后的关键机制。

自1975年以来，肥胖人数几乎增加了两倍，导致全球流行。虽然饮食和运动等生活方式因素在肥胖的发生和发展中起着重要作用，但科学家们已经认识到，肥胖也与内在代谢异常有关。现在，加州大学圣地亚哥分校医学院的研究人员对肥胖如何影响我们细胞中最重要的能量产生结构线粒体有了新的认识。

加州大学圣地亚哥分校医学院的研究人员发现，高脂肪饮食会导致脂肪细胞的线粒体分裂，降低脂肪燃烧能力。

肥胖的线粒体功能障碍

在2024年1月29日发表在《Nature Metabolism》杂志上的一项研究中，研究人员发现，当给小鼠喂食高脂肪饮食时，它们脂肪细胞内的线粒体分裂成更小的线粒体，燃烧脂肪的能力降低。此外，他们还发现这个过程是由一个基因控制的。通过从小鼠身上删除这个基因，他们能够保护它们不超重，即使它们和其他小鼠吃同样的高脂肪食物。

加州大学圣地亚哥分校医学院医学系教授Alan Saltiel博士说:“暴饮暴食导致的热量过载会导致体重增加，还会引发代谢级联反应，减少能量燃烧，使肥胖情况更加严重。我们发现的基因是从健康体重到肥胖转变的关键部分。”

脂肪组织与肥胖

在美国，超过40%的成年人患有肥胖症。当身体积累了过多的脂肪时，这些脂肪主要储存在脂肪组织中。脂肪组织通常通过缓冲重要器官和提供绝缘提供重要的机械效益。它还具有重要的代谢功能，如释放激素和其他细胞信号分子，指导其他组织燃烧或储存能量。

在像肥胖这样的热量不平衡的情况下，脂肪细胞燃烧能量的能力开始失效，这就是肥胖的人很难减肥的原因之一。这些代谢异常是如何开始的是围绕肥胖的最大谜团之一。

研究结果和潜在的治疗方法

为了回答这个问题，研究人员给小鼠喂食高脂肪饮食，并测量这种饮食对它们脂肪细胞线粒体的影响，线粒体是细胞内帮助燃烧脂肪的结构。他们发现了一个不寻常的现象。在摄入高脂肪饮食后，小鼠脂肪组织中的线粒体发生了分裂，分裂成许多更小的、无效的线粒体，燃烧的脂肪更少。

除了发现这种代谢效应外，他们还发现它是由一种叫做RaIA的单分子活动驱动的。RaIA有许多功能，包括在线粒体发生故障时帮助分解线粒体。新的研究表明，当这种分子过度活跃时，它会干扰线粒体的正常功能，引发与肥胖相关的代谢问题。

“本质上，慢性激活的RaIA似乎在抑制肥胖脂肪组织的能量消耗方面起着关键作用，”Saltiel说。“通过了解这一机制，我们离开发出通过增加脂肪燃烧来解决体重增加和相关代谢功能障碍的靶向疗法又近了一步。”

通过删除与RaIA相关的基因，研究人员能够保护小鼠免受饮食引起的体重增加。深入研究其中的生物化学作用，研究人员发现，小鼠体内受RaIA影响的一些蛋白质与人类与肥胖和胰岛素抵抗相关的蛋白质相似，这表明类似的机制可能导致人类肥胖。

“我们发现的基础生物学和实际临床结果之间的直接比较强调了这些发现与人类的相关性，并表明我们可能能够通过针对RaIA途径的新疗法来帮助治疗或预防肥胖，”Saltiel说，“我们才刚刚开始了解这种疾病的复杂代谢，但未来的可能性令人兴奋。”

参考文献:29 January 2024, Nature Metabolism