特异靶向致癌HER2突变的双抗体

靶向突变蛋白的抗体融合了另一种能结合并激活免疫细胞T细胞的抗体，这种双抗体分子在小鼠实验特异杀死肿瘤细胞，不影响正常表达HER2的细胞，几乎没有副作用

　　

对于一些蛋白质来说，一个突变，或者DNA指令的改变，就足以打破正常功能和致癌之间的平衡。但是，尽管引起重大疾病，这些轻微突变的蛋白质与正常的蛋白质非常相似，以至于针对突变的治疗也可能损害健康细胞。

由纽约大学朗格尼健康中心及其珀尔马特癌症中心的研究人员领导的一项新研究描述了一种生物制剂的开发，一种源自自然生物系统的药物，靶向一种名为HER2（人类表皮生长因子受体2）的突变癌症蛋白，而不攻击其在健康细胞上几乎相同的正常对应物。研究人员说，虽然这项技术仍处于早期阶段，但它可能会带来新的疗法，以最小的副作用治疗HER2突变的癌症患者。

纽约大学格罗斯曼医学院生物化学和分子药理学教授、波尔马特癌症中心成员Shohei Koide博士说：“我们着手制造一种抗体，它可以识别构成HER2蛋白暴露部分的600个氨基酸组成块中的单个变化，传统观点认为这是非常困难的。”“我们能够如此清晰地检测到单个氨基酸的差异，这一事实令人惊讶。”

新发现围绕着HER2展开，HER2是一种出现在许多细胞表面的蛋白质，它开启控制细胞生长的信号通路。当单个氨基酸改变将蛋白质锁定为“永远活跃”模式时，它会导致癌症，而这种模式反过来又会导致细胞不受控制地分裂和繁殖。

当细胞意外地复制了编码正常HER2的DNA指令，并在其表面表达更高水平的HER2蛋白时，癌症也会发生。有一些FDA批准的疗法，包括曲妥珠单抗和帕妥珠单抗，可以治疗这种癌症，但这些疗法都是在细胞表面的HER2水平上起作用，只有低水平的HER2突变才会发生。“这意味着我们不能仅仅通过观察HER2水平来标记癌细胞，”同时担任纽约大学朗格尼分校癌症生物学主任的Koide博士说。此外，由于一些已批准的疗法无法区分突变型和正常型HER2，它们更有可能损害表达正常HER2的健康细胞。

这项研究发表在10月22日的《Nature Chemical Biology 》在线杂志上，展示了研究人员如何利用他们新的蛋白质工程技术来开发只识别突变HER2的抗体。抗体是一种巨大的y形蛋白质，它与特定的目标结合，并标记免疫细胞来摧毁这些目标。

在模仿天然抗体发展的过程中，研究人员对抗体进行多轮突变和选择，寻找识别突变HER2而不识别正常版本的变体。通过用低温电子显微镜拍摄原子图像，研究小组看到了他们的新抗体如何在空间上与HER2相互作用（阻止两个HER2分子相互作用产生信号），这让研究小组不断改进他们的抗体设计。

但是选择性地识别突变的HER2只是开发有效癌症治疗的一部分，因为抗体需要与免疫系统一起工作来杀死癌细胞。一个特殊的挑战是，癌细胞表面只有少量的HER2突变体，抗体可以附着在这些突变体上。

为了应对这一挑战，研究人员将他们的抗体转化为双特异性T细胞接合器，在这种双抗体分子中，靶向突变蛋白的抗体融合了另一种能结合并激活免疫细胞T细胞的抗体。抗体的一端附着在癌细胞上的HER2突变体上，而另一端则触发T细胞杀死癌细胞。进一步的测试表明，这种方法在培养皿中杀死了突变的HER2癌细胞，但没有杀死正常的癌细胞。

当研究人员在HER2突变肿瘤的小鼠身上测试他们的T细胞接合分子时，这种治疗显著降低了肿瘤的生长。它没有引起小鼠体重减轻或明显的疾病，这表明这种治疗对动物几乎没有副作用。然而，Koide博士指出，由于小鼠和人类蛋白质之间存在差异，因此没有明显的副作用可能是因为抗体与小鼠野生型HER2的结合比与人类版本的结合更少。未来的研究将给出答案。

展望未来，Koide博士说，研究人员将继续微调他们的抗体，以开发出一种治疗方法。他说，虽然T细胞接合分子是他们尝试过的最有效的东西，但可能还有更好的选择，他们还没有测试过。此外，他们计划应用抗体工程技术开发高度特异性的抗体，以治疗导致癌症的其他突变蛋白。