突破性综述：将激素受体与年龄相关的脑部疾病预防关联起来

发表在《基因组精神病学》上的一篇突破性综述揭示了肝脏X受体（LXRs）和甲状腺激素受体（TRs）如何共同调节大脑健康并防止神经退化。作者通过分析和回顾文献，说明这些受体可能是治疗阿尔茨海默病、帕金森病和肌萎缩侧索硬化症等疾病的关键靶点，可能会彻底改变治疗方法。

　　

在2024年10月出版的《Genomic Psychiatry》上发表的一篇全面综述中，研究人员揭示了两种激素受体如何合作维持大脑健康并潜在地预防神经退行性疾病的重要见解。这篇综述由休斯顿大学和卡罗林斯卡研究所的Jan-Åke Gustafsson教授及其同事领导，分析了一些关于LXRs和TRs的调节和功能的最相关文献，并研究了为什么这两种受体在人体中是必需的。甲状腺激素（TH）在中枢神经系统（CNS）发育和功能中的作用已为人所熟知，肝X受体（LXRs）在TH功能和防止神经元变性中的作用近年来才被发现。甲状腺激素受体（TRs）与LXRs之间的关系随着类固醇激素受体的克隆而变得明显，导致核受体超家族的发现。作者通过文献回顾分析清楚地指出，LXRs和TRs调节的重叠通路包括脂质和碳水化合物代谢，以及中枢神经系统的整体发育和功能_——这些中枢神经系统通路包括皮层和小脑分层、髓鞘形成、少突胶质细胞成熟、小胶质细胞激活和星形胶质细胞功能过程中的神经元迁移。但LXRs和TRs并不代表平行的途径，而是构成TH内分泌系统调节胆固醇稳态的单一途径。随后，被胆固醇代谢物激活的LXRs作为旁分泌/自分泌系统，调节靶细胞对TH的反应。肝脏X受体（LXRs）和甲状腺激素受体（TRs）以一种以前未被认识到的方式共同作用，共同调节胆固醇稳态——胆固醇稳态失调是神经退行性疾病的常见因素，进而调节关键的大脑功能，防止神经变性。这一发现可能会从根本上改变我们治疗各种神经退行性疾病的方法。

亮点

* LXRs在调节大脑甲状腺激素功能中起着至关重要的作用

* 这两种受体对正常的大脑发育和维持都是必不可少的

* LXR功能的丧失会导致多个大脑区域与年龄相关的神经变性

* 这些受体一起工作以维持大脑中的胆固醇平衡

该综述强调了几个有希望的治疗线索：

1. 阿尔茨海默病：激活LXR有助于减少淀粉样斑块的形成，提高记忆力

2. 帕金森氏症：LXR信号似乎保护产生多巴胺的神经元

3. 肌萎缩侧索硬化 ALS: LXRs影响运动神经元的存活和功能

4. 多发性硬化：受体在髓磷脂修复和维持中起着至关重要的作用

此外，LXRs可能具有独特的功能，证明了TH无法补偿LXRβ敲除小鼠的小胶质细胞激活、少突胶质细胞成熟、脊髓运动神经元死亡以及视网膜和耳蜗神经元变性。

一种尚未解决的可能性是LXR剪接变体在中枢神经系统中选择性表达的存在，并且可能是这些剪接变体的失调导致神经退行性疾病。LXRα和LXRβ的多剪接变异体已被报道，但它们在疾病中的作用尚未被研究。此外，人类和啮齿类动物的核受体在基因组和生理功能上的差异也不容忽视，这凸显了对人类或非人类灵长类动物核受体信号传导的更多研究的必要性。总之，通过研究LXR和TRs的剪接变异和检查神经退行性疾病患者的神经组织来研究核受体，将是非常重要的。

“特别有趣的是这些保护作用的年龄依赖性，”该研究的合著者Xiaoyu Song博士指出。“了解为什么某些神经元随着年龄的增长变得容易退化，可能是开发预防性治疗方法的关键。”

这项研究为未来的研究提出了几个关键问题：如何同时靶向两种受体系统来提高治疗效果？通过这些途径进行早期干预能否预防或延缓神经退行性疾病的发生？不同的受体变异在不同的大脑区域扮演什么角色？

《基因组精神病学》同行评议文章《神经变性中的肝脏X和甲状腺激素受体》全文于2024年10月24日在《基因组精神病学》上发表。该文章可在https://gp.genomicpress.com/aop/或https://url.genomicpress.com/yf5vx6bf免费在线阅读