邓贤明教授团队发现STAT3活性二聚体的新型双共价抑制剂

　　

许多生理及病理过程中的重要蛋白需要形成稳定的二聚体结构发挥功能。以转录因子STAT3为例，在细胞因子等上游信号刺激下，STAT3被磷酸化后形成二聚体，继而入核行驶其转录功能，最终调节细胞增殖、炎症、肿瘤发生等多种生理、病理过程。淋巴瘤患者中STAT3的热点激活突变也通常位于其二聚体结合界面SH2结构域。自STAT3被发现以来，其小分子、核苷酸类和多肽类抑制剂层出不穷，主要的设计策略为阻断STAT3的二聚化或抑制STAT3的DNA结合。然而，至今仍未有有效的直接靶向STAT3的药物上市。

邓贤明团队前期发展了天然产物二聚体化合物的高效发现和构建策略“Diversity through dimerization”，从单一活性中间体高效拓展出具有结构多样性和功能多样性的二聚体聚焦化合物库。该化合物库的二聚化特性可能为靶向二聚体功能蛋白的活性化合物发现提供潜在的优势新化学空间（Organic Letters 2023, 25, 4016-4021.详见https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.orglett.3c01038）。

图1. 多样性二聚体天然产物库构建策略

通过对该二聚体化合物库的深入挖掘，邓贤明团队首次发现二聚体天然产物Panepocyclinol A（Pec A）是高活性、高选择性的STAT3抑制剂。作用机制研究表明，Pec A特异性地结合STAT3二聚体蛋白SH2结构域所形成的口袋，以独特的双共价修饰模式将两个STAT3单体交联在一起。与华东师范大学夏飞副教授合作进行分子动力学模拟研究，进一步揭示了Pec A对STAT3的双共价修饰使STAT3与DNA的结合能力减弱，从而抑制STAT3的转录功能。Pec A在小鼠移植瘤模型中也展示出了对STAT3激活突变淋巴瘤的良好抑制效果。该工作发现了二聚体化合物独特的双共价修饰机制，使其成为限制二聚体功能蛋白的强效锁链，为尚无有效干预策略的重要二聚体蛋白的靶向药物开发提供了全新思路。

图2. Panepocyclinol A以双共价模式抑制STAT3二聚体活性

近日，该工作以 “ Dimeric natural product panepocyclinol A inhibits STAT3 via di-covalent modification”为题在线发表于Acta Pharmaceutica Sinica B。该杂志为药学综合性学术期刊，位列Pharmacology & Pharmacy学科非综述类综合期刊第一位（1/354）。厦门大学生命科学学院李莉助理教授、王跃宙助理教授、华东师范大学王伊秋作为本论文的共第一作者，邓贤明教授、李莉助理教授和华东师范大学的夏飞副教授作为本论文的共通讯作者。该工作获得了国家重点研发计划、国家自然科学基金、中央高校基本业务费以及科学探索奖的支持。

原文链接：https://doi.org/10.1016/j.apsb.2024.10.001

（文／图 邓贤明教授课题组）