Nature子刊两篇论文：在癌变肿瘤中，免疫细胞失去了“杀手本能”，但功能可以被重新唤醒

《自然通讯》上的两篇论文揭示了肿瘤微环境如何阻碍自然杀伤细胞和树突状细胞的典型免疫功能，以及联合治疗如何能够恢复免疫细胞功能。

　　

根据一项新研究，我们体内的一些免疫细胞在进入实体肿瘤后，它们的“杀手本能”受到限制。 

在《自然通讯》上发表的一篇新论文中，由伯明翰大学和剑桥大学的研究人员领导的一个研究小组发现，被称为自然杀伤细胞(NK细胞)的免疫细胞在进入肿瘤并停留在肿瘤中时，如何迅速失去功能。 

研究小组利用从小鼠模型中培育出的肿瘤细胞，确定了 NK 细胞在进入实体瘤后，由于失去了用于促进免疫反应的关键效应机制（包括趋化因子、细胞因子和颗粒酶）的产生，从而进入了休眠状态。对取自人类结肠癌的细胞进行的进一步研究证实，自然杀伤细胞丧失功能的情况也发生在人身上。

研究小组进一步测试了能否逆转 NK 细胞在进入肿瘤环境后丧失功能的情况。以IL-15通路为靶点（目前正在患者中试用），NK细胞的活性明显增强，在小鼠模型中，肿瘤得到了更好的控制。 

伯明翰大学教授、该研究的主要作者之一David Withers说： 

“在癌症治疗领域，自然杀伤细胞是一个令人兴奋的前景领域，它利用人体自身的免疫系统来对抗癌症的生长。然而，到目前为止，我们已经看到NK细胞具有天生的延缓癌症的能力，但似乎经常潜伏在肿瘤细胞中。通过小鼠模型，我们已经能够明确地看到自然杀伤细胞在进入实体肿瘤环境后发生了什么——这似乎减弱了它们的杀伤本能。” 

至关重要的是，研究小组还发现，用白细胞介素-15治疗可以重新唤醒NK细胞中休眠的杀手本能。这是一个非常令人兴奋的发现，它消除了我们对自然杀伤细胞在肿瘤环境中的行为的一些担忧，并可能为新型治疗铺平道路，增加治疗实体肿瘤癌症的武库。” 

被困在癌症中的免疫组织变得“疲惫不堪” 

在《自然通讯》上发表的一项密切相关的研究中，由David Withers教授和Menna Clatworthy教授领导的研究小组还发现，一些树突状细胞(dc)——在协调抗肿瘤免疫反应中起关键作用的免疫细胞——被困在癌症体内。 

DC的正常功能是从癌细胞中捕获物质，并将其运送到淋巴结，在那里它们刺激抗肿瘤免疫反应。研究小组发现，一些DC并没有转移到淋巴结，而是留在肿瘤中，在那里它们变得“筋疲力尽”，刺激抗肿瘤免疫反应的能力下降，甚至可能降低抗肿瘤免疫细胞功能的信号上调。确定这些细胞被困的原因以及如何克服这种对正常DC行为的损害，有可能促进抗肿瘤反应。 

美国国立卫生研究院研究教授、剑桥大学转化免疫学教授、这两项研究的共同主要作者Menna Clatworthy说: 

“我们发现，被困在肿瘤中的耗尽的树突状细胞位于一种肿瘤杀伤免疫细胞CD8 T细胞旁边，这可能会阻止它们发挥作用。值得注意的是，这些功能失调的肿瘤dc可以通过临床使用的癌症免疫疗法复活。我们的工作有助于加深我们对癌症如何破坏免疫系统的理解，至关重要的是，我们如何挽救这一点，提高抗癌免疫反应。”