CAR-T治疗多发性硬化症首次进入美国临床试验

已经用于治疗血癌的工程免疫细胞有望阻止一种退行性自身免疫性疾病的进展。

　　

美国首批工程细胞治疗多发性硬化症的试验已经开始招募志愿者，这为这种毁灭性的神经退行性疾病和其他自身免疫性疾病找到新的治疗选择带来了希望。

医生已经用这种被称为CAR - T细胞的工程细胞治疗血癌。但是这些活的药物还没有被批准用于其他疾病。

“我们正处于未知的领域，”James Chung说，他是Kyverna Therapeutics公司的首席医疗官。Kyverna Therapeutics是加州埃默里维尔的一家生物技术公司，在使用这些细胞治疗多发性硬化症方面处于领先地位。

活的药物

CAR - T细胞是通过从患有疾病的人身上收集被称为T细胞的免疫细胞制成的。然后在实验室中对这些细胞进行编辑，以产生一种叫做嵌合抗原受体(CARs)的蛋白质，使它们能够选择一个目标。当CAR - T细胞被重新注入它们的宿主体内时，它们会寻找并摧毁它们的目标。

药物开发人员首先利用CAR-T技术寻找一种方法来消灭血癌中生长失控的免疫细胞B细胞。因为B细胞也会导致各种自身免疫性疾病，所以细胞疗法也有可能治疗这些疾病。

多发性硬化症(MS)是一种自身免疫性疾病，由错误的T细胞和B细胞攻击神经细胞引起。几十年来，神经科医生一直使用针对一种叫做CD20的蛋白质的抗体来治疗多发性硬化症，这种蛋白质是B细胞的标记物。这些抗体杀死这些细胞，使免疫系统处于受控状态。但是这些疗法，当它们起作用时，只是减缓而不是停止疾病。

因此，研究人员转向了CAR - T细胞，特别是那些能够杀死携带CD19蛋白的B细胞的细胞。CAR - T细胞是比抗体更好的细胞杀手，并且似乎可以渗透到包括大脑在内的抗体无法到达的组织中。该理论认为，更彻底地消耗这些B细胞，应该会重置功能失调的免疫系统，从而阻止这种疾病所定义的大脑损伤。

德国的研究人员已经在与Kyverna合作，对多发性硬化症患者进行CAR-T疗法的小型试验。Kyverna还与加州斯坦福大学的研究人员合作，进行一项招募参与者的美国一期试验。另外，位于新泽西州劳伦斯维尔的百时美施贵宝公司(Bristol Myers Squibb, BMS)正在美国招募患者，进行更大规模的CAR - T细胞I期试验。

免疫重置

神经学家以前也曾重启过免疫系统，并取得了令人鼓舞的结果。在自体造血干细胞移植治疗中，多发性硬化症患者接受高剂量化疗，杀死他们所有的免疫细胞，然后注入他们自己的干细胞，重新填充他们的免疫系统。但是BMS的研究主管Robert Plenge说，这种疗法的风险和复杂性使得它对生物制药公司没有吸引力，而且它还没有被广泛使用。

CAR - T细胞可以提供“一种更简单的方式来重置免疫系统”，Plenge说。

渥太华大学(University of Ottawa)的神经学家、干细胞移植疗法的先驱Mark Freedman说，这些细胞可能无法胜任这项任务。他指出，化疗可以杀死一个人所有的T细胞和B细胞，而CAR - T细胞只能消灭一部分导致疾病的B细胞。但如果治疗是安全的，他补充说，值得一试:“这么多都取决于安全性。”

他最担心的是脑毒性，这可能导致精神错乱、癫痫发作和死亡，CAR - T细胞用于治疗癌症时已经出现过这种情况。多发性硬化症患者的大脑已经发炎，潜在地加剧了危险。

Jeffrey Dunn正在美国进行Kyverna CAR - T细胞的首次试验，他将密切关注脑毒性，他说这似乎与循环中的B细胞数量有关。B细胞在B细胞癌中无处不在，但在多发性硬化症中数量较少。“我们希望能看到很少的毒性，”加州斯坦福大学的神经学家Dunn说。

新领域

药物开发人员正在关注这些试验，并准备推进以类似方式发挥作用的CAR-T疗法的完整产品线。初步的临床结果已经暗示狼疮有改变人生的潜力，吸引了一群研究团队(见“利用免疫细胞治疗自身免疫性疾病”)。如果早期的数据支持的话，MS可能会变得同样具有竞争力。

“我不想操之过急，但这里有一个一次性治疗的前景，这是相当令人难以置信的，”Dunn说。“这可能是一个巨大的范式转变。”

前面还有一些实际的挑战。CAR-T疗法比自体干细胞移植温和，但仍然需要严酷的“预处理”化疗，为定制细胞腾出空间。价格也是一个问题:这种难以制造的疗法目前的成本高达50万美元。

Chung说，但是研究人员正在研究下一代CAR - T细胞，这种细胞使用起来更容易、更便宜，而且在自身免疫性疾病方面的成功可能会刺激这些努力。

Chung说:“我们很高兴能做这些试验，看看结果如何。”