Nature子刊：人类大脑炎症的新模型

索尔克大学的科学家们创造了一种新的人类大脑类器官模型，其中包含星形胶质细胞——迄今为止，这些细胞一直被排除在其他模型之外——以研究阿尔茨海默氏症等疾病的炎症。利用这个模型，他们已经发现了一个潜在的药物靶点来破坏大脑中的炎症。

　　

大脑通常被描绘成一个复杂的神经元网络，它发送和接收信息。但是神经元只占人类大脑的一半。另一半——大约850亿个细胞——是非神经元细胞，称为神经胶质细胞。最常见的胶质细胞类型是星形胶质细胞，它对支持神经元的健康和活动很重要。尽管如此，大多数现有的人类大脑实验室模型都没有包括足够水平的星形胶质细胞，或者根本没有，这限制了模型在研究大脑健康和疾病方面的效用。

现在，索尔克大学的科学家们创造了一种新的人类大脑类器官模型——一种模拟人类组织特征的三维细胞集合——其中包含成熟的、功能性的星形胶质细胞。有了这个富含星形胶质细胞的模型，研究人员将能够比以往更清晰、更深入地研究衰老和阿尔茨海默病等疾病中的炎症和压力。研究人员已经利用该模型揭示了星形胶质细胞功能障碍和炎症之间的关系，以及破坏这种关系的潜在药物靶点。

研究结果发表在2024年2月28日的《Nature Biotechnology》杂志上。

“星形胶质细胞是大脑中最丰富的神经胶质细胞类型，但它们在大脑的类器官模型中代表性不足，”资深作者Rusty Gage说，他是索尔克大学年龄相关神经退行性疾病研究的教授和Vi和John Adler主席。“我们的模型纠正了这一缺陷，提供了一种富含胶质细胞的人脑类器官，可用于探索星形胶质细胞对大脑功能至关重要的许多方式，以及它们如何在各种神经系统疾病中对压力和炎症做出反应。”

在过去的10年里，类器官已经成为弥合细胞和人体研究之间差距的普遍工具。类器官可以比其他实验室系统更好地模拟人类发育和器官生成，使研究人员能够在更现实的环境中研究药物或疾病如何影响人类细胞。脑类器官通常是在培养皿中培养的，但它们有效产生某些脑细胞(如星形胶质细胞)的能力有限，这仍然是个问题。

星形胶质细胞通过与神经元相同的途径发育，首先作为神经元干细胞开始，直到一个分子开关翻转，将细胞的命运从神经元转变为星形胶质细胞。为了创造一个具有丰富星形胶质细胞群的脑类器官，研究小组寻找一种触发这种开关的方法。

为了做到这一点，研究人员将特定的胶质生成化合物输送到类器官中，看看它们是否会促进星形胶质细胞的形成。然后，研究小组开始进行测试，看看星形胶质细胞是否发育了，如果发育了，有多少，成熟到什么程度。

在培养皿中培养的脑类器官仍然缺乏人脑的微环境和神经元结构安排。为了创造一个更像人类大脑的环境，研究人员将类器官移植到小鼠模型中，让它们在几个月内进一步发育。

“我们移植的类器官模型产生了比旧模型更复杂和分化的星形胶质细胞群，”共同第一作者Lei Zhang说，他是Gage实验室的前博士后研究员。“真正令人兴奋的是，我们在类器官中观察到了秩序。人类大脑中功能性细胞群的组织很难在实验室环境中模拟，但我们的类器官模型中的这些星形胶质细胞就是这样做的。”

通过观察移植类器官中星形胶质细胞亚型的发育和成熟，研究人员旨在探讨星形胶质细胞在神经炎症过程中的作用。衰老和与年龄相关的神经系统疾病与免疫系统和炎症有很强的联系，而星形胶质细胞是否也参与了这种关系一直是神经科学家的一个问题。

为了验证这一点，研究人员在移植的类器官中引入了一种促炎化合物，发现星形胶质细胞的一种亚型被激活，并进一步促进了促炎途径。此外，他们发现一种叫做CD38的分子在这些反应性星形胶质细胞的代谢和能量应激中起着至关重要的作用。知道CD38信号发挥着如此重要的作用，表明CD38抑制剂可能能够减轻由这些反应性星形胶质细胞引起的神经炎症和相关压力，Gage说。

“我们已经为研究创造了一个人类大脑模型，它比以往任何时候都更接近现实生活中的大脑模型——它包含了人类皮层中发现的所有主要星形胶质细胞亚类，”Gage实验室的博士后研究员、共同第一作者王梅燕(Meiyan Wang)说。“有了这个模型，我们已经发现了炎症和星形胶质细胞功能障碍之间的联系，在这个过程中，我们发现CD38是一个潜在的可药物靶点，可以破坏这种联系。”

他们的发现建立在实验室最近开发的另一个模型的基础上，该模型具有不同的胶质细胞类型，称为小胶质细胞。虽然这个富含星形胶质细胞的模型是目前最先进的，但研究小组已经在寻求通过加入额外的脑细胞类型和促进细胞进一步成熟来改进和扩展他们的类器官模型。与此同时，他们的目标是利用这个复杂的模型来研究大脑功能和功能障碍的新细节，希望他们的发现将为阿尔茨海默病等神经系统疾病带来新的干预和治疗方法。

Morphological diversification and functional maturation of human astrocytes in glia-enriched cortical organoids transplanted in the mouse brain