让致命的胰腺癌成为可治疗，甚至可能治愈的疾病

　　

科学家们发现了一种新的方法来消除一种致命的蛋白质，这种蛋白质也出现在肺癌、乳腺癌和结肠癌中。

加州大学旧金山分校的研究人员设计了一种候选药物，可以帮助使几乎总是致命的胰腺癌成为可治疗的，甚至可能治愈的疾病。

这种新分子永久性地改变了一种名为K-Ras G12D的狡猾的致癌突变，这种突变导致了近一半的胰腺癌病例，并出现在某些形式的肺癌、乳腺癌和结肠癌中。

胰腺癌不像其他癌症那么常见，但缺乏治疗选择使其更加致命，在美国，每年有超过5万人死于胰腺癌。

领导这项工作的细胞和分子药理学教授Kevan Shokat博士说:“我们已经工作了十年，使胰腺癌治疗跟上其他癌症治疗的速度。”“这是首次针对G12D的突破，为我们对抗这种毁灭性突变提供了坚实的立足点。”

该研究结果发表在2024年3月5日的《自然化学生物学》杂志上。

2013年，Shokat和他的同事们开发了第一种能够阻止K-Ras基因突变G12C的抗癌药物。从那以后，有两种疗法被批准用于治疗肺癌和乳腺癌，但这一进展并没有对治疗胰腺癌产生影响。

一种非常常见的突变

K-Ras突变在胰腺癌中非常常见，90%的病例可以解释。这些突变中约有一半是G12D，它与大多数其他K-Ras突变的不同之处在于一个氨基酸替代。

健康蛋白质和致癌蛋白质之间的细微差别，甘氨酸(G)变成了天冬氨酸(D)，给化学家带来了巨大的挑战。

“很少有分子能分辨出致癌的天冬氨酸和甘氨酸之间的区别，”Shokat说。“为了做出好的治疗方法，我们需要只对肿瘤细胞起作用，而不影响健康细胞的药物。”

Shokat的团队设想了一种适合K-Ras蛋白口袋的分子，然后牢固地、不可逆地与无赖的天冬氨酸结合。在Shokat 2013年的发现之后，研究的爆炸式增长使他们能够开发出一种化学物质的模板，这些化学物质可以可靠地进入蛋白质的那个角落。

“一旦我们有了分子的结构，我们就知道它们位于蛋白质的正确位置，”Shokat说。“然后我们可以探索我们需要发现天冬氨酸化学成分的小角落和缝隙。”

分子的弯曲会导致治愈吗?

科学家们研究了几十种化学物质。

“这就像在山上爬一条新的路线，你可能很强壮，但你手臂的长度限制了你的能力，”Shokat说。“这是大量的试验和错误，调整这些分子的分支，将它们定位在G12D周围这个令人难以置信的狭窄空间中。有些接近了，但失败了，我们会重新开始。”

最终，他们找到了一个成功的分子。它落在K-Ras的适当角落里，弯曲成一种新的形状，与天冬氨酸发生强烈反应。

这种分子抑制了癌细胞系中G12D的肿瘤生长，也抑制了人类癌症的动物模型。它从不攻击健康的蛋白质。

科学家们现在正在优化这种分子，使其具有足够的耐用性，可以对抗人体中的癌症。Shokat说，随着这项研究取得的进展，胰腺癌的新疗法可能在短短两到三年内进入临床试验。

加州大学旧金山分校胰腺中心主任Margaret Tempero医学博士说:“我们从其他靶向治疗中学到了很多，并且知道如何快速将这些发现转化为临床。”“一种针对K-RAS G12D的有效药物可能会改变胰腺癌患者的生活。”