患者衍生类器官迈出重要一步：挑战治疗“癌症之王”

索尔克研究所最近的一项研究为患者来源的类器官作为胰腺癌临床模型的可靠性和稳健性提供了重要的见解。结果表明，类器官的基因表达和药物反应不受细胞培养中使用的细胞外基质品牌的影响。然而，一种商业产品确实增加了胰腺肿瘤类器官的生长速度，使其特别适合于快节奏的胰腺癌治疗方案。

　　

胰腺癌是所有主要癌症中死亡率最高的，预计到2030年将成为美国癌症相关死亡的第二大原因。这种疾病尤其难以治疗，因为胰腺肿瘤生长如此之快，并且不断进化，使它们容易产生耐药性。

病人衍生的类器官可能会改变这一切。在这种新兴的生物技术中，研究人员从患者活检中获得小组织样本，并用它们在实验室中培养三维细胞。这些类器官充当患者胰腺肿瘤的微型模型，可用于测试各种药物并评估哪种癌症治疗方法可能最有效。

近年来，人们对这种工具的临床潜力的兴奋导致了创新的爆炸式增长。目前，十几项来自患者的类器官的临床试验正在进行中。然而，急于将它们投入临床试验意味着许多实验变量尚未得到充分审查。

索尔克研究所最近的一项研究为患者来源的类器官作为胰腺癌临床模型的可靠性和稳健性提供了重要的见解。该研究结果于2024年1月9日发表在《JCI Insight》杂志上，揭示了类器官的基因表达和药物反应不受细胞培养中使用的细胞外基质品牌的影响。然而，一种商业产品确实增加了胰腺肿瘤类器官的生长速度，使其特别适合于快节奏的胰腺癌治疗方案。

“每个人的肿瘤都是不同的，所以我们需要个性化的药物来匹配特定肿瘤的特定治疗，”资深作者Dannielle Engle说，她是索尔克大学的助理教授和海伦·麦克罗林发展主席。“患者衍生的类器官为临床医生提供了一个预测模型，帮助他们从一开始就选择正确的治疗方法，而不是玩这种猜测游戏。”

随着类器官生物技术的进步，支持这项研究的商业产品的可用性也在增加。大多数类器官是在培养基中生长的，培养基是一种为细胞提供生存所需的各种营养物质的液体。为了生长，细胞还需要附着的东西。在人体中，它们被由蛋白质和其他分子组成的细胞外基质所包围，这些细胞外基质为细胞生长提供了一个支架。在实验室里，科学家们从各种商业来源获得这种基质材料。根据试验的持续时间或商业供应链的状态，实验室可能不得不使用来自多个商业批次甚至多个品牌的基质来完成实验。

最近的几项研究表明，类器官生长的液体培养基类型会影响它们的表型、转录组和药物反应，这意味着根据类器官生长的培养基类型，可能会推荐不同的癌症治疗方法。恩格尔和她的团队开始评估细胞外基质的差异是否会产生类似的效果。

Engle说:“每当你开发一种新的临床检测方法时，你都需要知道这种检测方法有多可靠。无论你是在加州、加拿大还是纽约的实验室做测试，它都需要给你相同的结果。”

该研究的第一作者Jan C. Lumibao是恩格尔实验室的博士后研究员，他测试了三种最常见的细胞外基质:Matrigel、Cultrex和UltiMatrix。使用多种研究方法，他评估了这些不同的产品是否对类器官的生长速度、基因表达和药物反应有影响。

研究结果表明，使用不同的商业基质不会对类器官的基因表达模式或药物反应产生显著变化，但确实对组织的生长速度有一定影响。

“这些基质具有生物活性，这意味着它们含有真正的蛋白质和信号分子，可以与类器官相互作用，所以我们没有看到不同品牌基质在基因表达或药物反应方面的显着差异，这一事实令人惊喜，也是一个很大的安慰，”Lumibao说。

研究人员测试了六种不同的胰腺癌药物——吉西他滨、Abraxane、奥沙利铂、伊立替康、氟尿嘧啶和曲美替尼，并证实使用三种商业基质中的任何一种都不会改变任何患者的临床需求。

然而，类器官的一个特征受到基质品牌的影响。与其他两种类型相比，Matrigel的胰腺肿瘤类器官生长得更快，这是一件好事。类器官生长得越快，临床医生就能越早得到实验结果，病人就能越早开始治疗。

“在胰腺癌中，时机就是一切，”Engle说。“当你发现一种药物对病人不起作用时，改变治疗计划往往为时已晚。我们希望在治疗开始之前尽快解决这个问题。”

Engle说Cultrex和UltiMatrix可以很好地用于类器官模型，不太可能改变实验结果，但实验可能需要20-40%的时间。

那么，为什么不同的培养基对类器官有这样的影响，而不同种类的细胞外基质却没有呢?研究人员指出，每个实验室的培养基都可以包含自己的生长因子配方，而细胞外基质往往具有相同的生长因子阵列，但浓度不同。这些变化可能非常微妙，不会对类器官产生巨大影响。

“我们的发现提供了进一步的信心，即患者来源的类器官是评估患者药物反应和告知临床决策的准确而强大的平台，”Engle说。“我们在Salk的团队正在继续优化类器官技术，并确认其在临床环境中的实用性，我们很高兴看到这种技术在未来影响患者的治疗结果。”

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