强大的iPSCs衍生的T淋巴细胞用于凶险的宫颈癌治疗

　　

子宫颈癌是影响全世界妇女的最常见的恶性肿瘤之一。仅在2020年，就有大约60万名妇女被诊断患有这种疾病，31.4万多名妇女死于该病。在99%的病例中，宫颈癌细胞含有人乳头瘤病毒(HPV)，因此，HPV疫苗是降低患这种疾病风险的有效方法。不幸的是，这些预防措施对已经形成的癌症是无效的，这些癌症一旦转移或复发通常是无法治愈的。

幸运的是，科学家们在开发一种有前景的宫颈癌治疗策略方面取得了实质性进展:恢复细胞毒性T淋巴细胞(rejTs)。这些淋巴细胞可以被改造成针对主要在宫颈癌细胞中表达的HPV特异性抗原，构成一种靶向免疫疗法。理想情况下，从患者身上收集的诱导多能干细胞(iPSCs)可以产生排斥细胞。然而，从时间和成本的角度来看，这一过程在临床上并不可行。

在此背景下，包括日本顺天道大学医学院首席教授Miki Ando、研究生Yoshiki Furukawa和助理教授Midori Ishii在内的研究团队最近取得了突破性进展，开发出了用于宫颈癌治疗的强大的iPSCs衍生排斥细胞。他们的研究成果于2023年12月12日在线发表在《Cell Reports Medicine》上。

该团队试图解决同种异体iPSCs衍生排斥细胞的关键障碍之一，这指的是由“标准化”iPSCs产生的排斥细胞，而不是来自患者的细胞。Ando教授解释说:“在免疫能力强的宫颈癌患者中，主要的问题是受体的CD8+ T淋巴细胞或自然杀伤(NK)细胞对外来T淋巴细胞的排斥。”患者的免疫系统倾向于在治疗性HPV特异性排斥物能够中和癌细胞之前攻击它们。

为了克服这一问题，研究小组对来自HPV特异性细胞毒性T淋巴细胞克隆的iPSCs进行了CRISPR-Cas9两步“无疤痕”基因编辑。第一个修饰是从细胞中删除所有HLA I类抗原。这些表面蛋白的作用是将肽呈递给CD8+ T淋巴细胞，从而迅速消除任何显示外来或异常肽的细胞。经过修饰后，细胞基本上能够逃避CD8+ T淋巴细胞的检测。

第二种修饰涉及引入两种特异性HLA抗原的有限表达，即HLA-A24和HLA-E。这使得工程细胞能够逃避NK细胞的攻击，NK细胞专门针对缺乏这些表面抗原的细胞。通过选择HLA-A24，工程细胞自然地与南美，东亚，北美和欧洲人群的很大一部分兼容。

在使用CRISPR-Cas9实现这些修饰后，研究人员诱导iPSCs分化为T淋巴细胞，并在体外和体内测试它们对抗宫颈癌细胞的能力，同时避免异体免疫反应。这些实验产生了非常有希望的结果，因为产生的排斥反应不会引发CD8+ T细胞或NK细胞的攻击，同时对肿瘤细胞具有很强的细胞毒性。

与对照组相比，移植宫颈癌细胞并注射基因编辑排斥细胞的小鼠存活时间更长，肿瘤大小和增殖指数显著降低。为了进一步了解排斥细胞增强的治疗效果，研究人员进行了单细胞RNA测序分析。这些分析表明，排斥细胞群高度富集组织驻留记忆T细胞，这些细胞在宫颈粘膜中建立驻留并提供更强的保护。Ando教授说:“我们发现增强的宫颈癌细胞毒性是通过TGFβ信号传导和CD103表达增加而发生的。”

综上所述，这项研究的结果展示了一种强大的方法，使iPSCs衍生的排斥物成为治疗一种最常见癌症的可行选择。Ando教授总结道:“使用我们的方法获得的hla工程HPV排斥物为成功的'现成' T细胞治疗提供了一种可持续和有前途的方法，这可能有助于克服宫颈癌。我们计划在2024年进行由研究人员发起的临床试验。”