PNAS：水是如何引导胶原蛋白的组装的

　　

水决定生命:人类四分之三是水。由阿姆斯特丹大学(UvA)领导的一个国际研究小组现在发现，水也决定了将我们结合在一起的物质——胶原蛋白的结构。在最近发表在《美国科学院院刊》上的一篇论文中，研究人员阐明了水在胶原蛋白分子自组装中的作用。他们表明，通过用“双分子”重水(D2O)代替水，人们可以“调节”胶原蛋白分子之间的相互作用，从而影响胶原蛋白自组装的过程。这一发现将有助于更好地理解由遗传性胶原蛋白相关疾病(如脆性骨病(成骨不全症))引起的组织衰竭。

正如第一作者、弗吉尼亚大学范霍夫分子科学研究所(HIMS)的朱莉娅·朱贝托尼博士所说:“在研究这些和其他胶原蛋白疾病时，许多研究人员，包括我自己，总是错过了这个难题的一个重要部分，组织衰竭可能部分是由于水和胶原蛋白的相互作用造成的，这一可能性没有得到非常认真的对待。”我们现在发现，对蛋白质周围的水层稍加扰动，就会对胶原蛋白的组装产生巨大影响。”

Giubertoni想让胶原蛋白疾病领域的研究人员意识到，水-胶原蛋白相互作用的细微变化可能会导致胶原蛋白疾病。例如，这些变化可能是由遗传性疾病中发生的胶原蛋白突变引起的。研究人员还指出，水和胶原蛋白之间相互作用的改变是导致各种与年龄有关的疾病(包括组织功能障碍)的一个因素。

构成我们的物质

胶原蛋白在很大程度上是“构成我们的物质”——我们体内大约三分之一的蛋白质是胶原蛋白，它确保了所有人体结缔组织的机械完整性。例如，我们的皮肤和动脉可以拉伸而不会撕裂，我们的骨骼可以抵抗高压力而不会断裂。胶原蛋白是由我们的细胞产生的，作为单个蛋白质，它们组装成更大的结构，称为原纤维。这些原纤维进一步组装成网络，形成我们组织的支架。

由于胶原蛋白是在人体细胞的水环境中形成的，水在其组装中起着至关重要的作用。水分子与蛋白质的相互作用产生了最适合其功能的胶原蛋白。但水对胶原蛋白的优化作用背后究竟是什么呢?水是怎么做到的呢?了解这一机制是否能帮助我们了解胶原蛋白出现问题的原因，比如成骨不全症?这些都是发表在《美国科学院院刊》上的研究的核心问题。

引入重水

为了研究水在胶原蛋白形成中的作用，Giubertoni和她在弗吉尼亚大学的同事Sander Woutersen教授以及他们的合作者Gijsje Koenderink教授(代尔夫特理工大学)决定用更重的“双分子”D2O代替水。1931年，诺贝尔奖得主哈罗德·尤里(Harold Urey)首先发现，在D2O中，水的氢原子(H)被原子核中增加了一个中子的同位素氘(D)所取代。因此，D2O或“重水”是自然界中与普通水“最接近的替代品”。

然而，在与蛋白质的相互作用中，D2O的效力不如H2O。这是因为D2O分子之间的键(所谓的氢键)比H2O分子之间的键更强。这会影响与胶原蛋白等蛋白质的相互作用。

Giubertoni, Woutersen和Koenderink热衷于研究这对胶原蛋白组装的影响。与多学科合作研究网络一起，他们能够确定使用重水导致胶原蛋白形成速度加快十倍，最终形成不均匀，更柔软，更不稳定的胶原纤维网络。

一个非常有效的主持人

解释是，重水与胶原蛋白的相互作用减少，使蛋白质更容易“摆脱”D2O分子并自我重组。

这会促进胶原蛋白网络的形成，但也会导致胶原蛋白网络变得松散、不那么理想。因此，水作为胶原蛋白分子之间的介质，减缓胶原蛋白分子的组装，以保证活组织的功能特性。

这一发现为水如何影响胶原蛋白的特性提供了新的视角，允许对活组织的机械特性进行精确调整。它还为制造胶原蛋白基材料创造了新的途径，在这种材料中，宏观性能可以通过溶剂成分的细微变化来控制和微调，而不是对分子构建块的化学结构进行重大改变。

类似的“调查”方法也可能在未来用于阐明水在驱动和指导其他能够在较大结构中组装的蛋白质的组装中的作用。Giubertoni。Giubertoni将继续研究胶原蛋白缺陷如何影响其与水的相互作用，以及这在胶原蛋白疾病的组织衰竭中起什么作用。

多学科协作网络

Giulia Giubertoni博士是一名博士后研究员，致力于生物分子功能的分子理解和生物材料的机械特性，特别是皮肤和骨骼。2021年，她获得了荷兰研究委员会(NWO)的Veni资助，研究成骨不全症的分子起源。她与Sander Woutersen教授(HIMS，分子光子学)、Gijsje Koenderink教授(代尔夫特理工大学Kavli纳米科学研究所生物纳米科学系)和她之前的硕士生冯立儒一起，建立了一个多学科的国际合作网络，从计算机模拟到蛋白质成像和流变性学，都有互补的专业知识。他们一起从分子水平到宏观水平，在不同的时间尺度上解决胶原蛋白的研究问题。