Nature Genetics：基因如何在不同的发育阶段使用增强子的？

增强子是控制基因在许多生命系统中的表达时间和地点的遗传因素，其中的遗传差异与疾病有关;然而，基因如何在不同的发育阶段使用增强子却知之甚少。海德堡EMBL科学家的新研究表明，当细胞形成组织从前体状态转变为最终分化形式时，基因受增强子影响的方式会发生变化。该研究表明，不同的基因调控模式如何一方面促进灵活性，另一方面促进更具确定性(或指导性)的调控，从而促进胚胎发育过程中组织和器官发育所需的可塑性和复杂性。

　　

如果你在显微镜下观察神经细胞、肌肉细胞或皮肤细胞，它们看起来非常不同。然而，我们身体里的每一个细胞都有相同的DNA，并且都来自一个共同的祖先——受精卵细胞。我们观察到的多样性是由分化引起的——细胞在发育过程中成熟到最终功能形式的过程。

海德堡EMBL的Furlong小组的新研究发现，在细胞从特定的前体阶段(如成肌细胞)到更成熟的功能形式(如肌肉)的分化过程中，基因是如何被称为增强子的DNA控制区域调节的。这项研究最近发表在《自然遗传学》杂志上。

Furlong小组研究胚胎发育过程中驱动基因组调控的基本原理。他们关注的主要领域之一是增强子——DNA控制区域，它调节基因表达，尽管通常距离它们控制的基因很远(从DNA的角度来说)。在这种情况下，增强子就像电灯开关，可以从远处“打开”或“关闭”基因。

“增强子曾经被认为是构成我们基因组约97%的‘垃圾’非编码DNA的一部分，现在人们认为增强子对细胞功能和发育至关重要。然而，在它们被发现40多年后，我们对它们的功能仍有很多不了解，”海德堡EMBL基因组生物学部门负责人兼组长Eileen Furlong说。

科学家们目前认为，增强子作为大型DNA环或枢纽的一部分，将信息传递给它们所调节的基因。这允许增强子与“启动子”——位于基因开头的调控DNA区域——进行物理相互作用。Furlong和她的团队最近研究了果蝇胚胎中发育中的神经和肌肉细胞中的近600个增强子和启动子，以确定增强子和启动子的相互作用如何与它们调节基因表达有关。这是同类研究中规模最大的研究之一。

该领域以前的研究显示了两种不同的调节模式。在某些情况下，增强子-启动子相互作用仅在基因表达时发生，因此两者之间的物理接近直接影响基因表达。这就是所谓的“指导性”监管模式。但在其他情况下，科学家观察到增强子在基因表达前几个小时就开始与基因的启动子相互作用。这就是所谓的“允许”调节模式，允许基因在表达之前就做好激活的准备。

EMBL的研究人员、本研究的第一作者Tim Pollex说:“目前还不清楚为什么在某些情况下发现了一种形式的调节，而在另一种情况下发现了另一种形式的调节。我们的研究直接解决了这个难题，我们表明这两种类型的调节在胚胎发生过程中共存。发展阶段是决定哪种调控模式更占优势的关键。”

在他们的研究中，研究人员检查了在果蝇胚胎的肌肉和神经元发育过程中，特别是在基因表达开启或关闭的时候，数百个增强子何时与基因的启动子相互作用。

科学家们首先观察了细胞被指定的阶段，即胚胎决定哪些细胞将形成哪种细胞类型的阶段。在这个阶段，当细胞尚未成熟分化时，研究人员发现，许多发育增强子或基因启动子相互作用的方式在未来的神经细胞或未来的肌肉细胞之间惊人地相似(类似于共享控制系统，如上图左侧所示)。此时，增强子和启动子在这些“允许的”环境中起作用，以调节哪些基因被打开或关闭。科学家们推测，这可能会使基因表达模式经历快速变化。它还可以帮助细胞变得更灵活，甚至在必要时改变它们的命运。

然而，一旦胚胎进一步发育，这些细胞分化成它们的最终形态——更成熟的神经或肌肉细胞，增强子-启动子的相互作用变得更加多样化、复杂和远距离。它们也只在基因表达的时候和地方出现，是“指导性的”，而不是“预先形成的”或允许的。此外，在分化的神经元和肌肉中，对于神经元或肌肉特异性基因(更复杂和组织特异性控制系统)，增强子-启动子相互作用变得不同。

Furlong说:“加州大学欧文分校Evgeny Kvon实验室的一项补充研究，检查了分化小鼠组织中增强子-启动子活性之间的关系，得出了类似的结论。”他们表明，在分化的组织中，不同组织之间的增强子-启动子相互作用是不同的，而且它们发生在基因表达的时候。因此，这种指导性的增强子-启动子调控似乎是组织分化的一个古老特征，确保了具有不同功能的组织的发育。