斯坦福学者解析重要检查点蛋白LAG-3的结构

　　

免疫检查点蛋白就像免疫系统的刹车，可阻止免疫系统攻击不该攻击的东西。然而，有些肿瘤会劫持这些蛋白质，并利用它们形成一种盾牌，抵御免疫系统的识别。免疫疗法的作用是关闭这些刹车，让人体去攻击癌细胞。

斯坦福大学和纽约大学的研究人员近日发表了免疫检查点蛋白LAG-3的结构。他们详细描述了LAG-3的结构，以及这种蛋白如何发挥作用。这项研究成果发表在《美国国家科学院院刊》（PNAS）上。

尽管目前有十几种靶向LAG-3的免疫疗法正在开发中，其中一种已经被美国FDA批准，但人们对LAG-3的结构和功能还不太了解。

共同通讯作者、斯坦福大学生物工程系教授Jennifer Cochran表示：“我们已经投入了大量的时间和资源来开发靶向LAG-3的疗法，但却不完全了解这种蛋白质如何发挥功能，这实在令人震惊。”

关键的结构

如今，科学家们已经针对免疫检查点开发出免疫疗法。它们是实验室制造的抗体，附着在这些检查点的某些部位，从而将其关闭。一旦检查点被关闭，我们的免疫系统就能再次识别并锁定癌症。

目前已有一些抗体疗法获得批准，主要靶向两种检查点蛋白：CTLA-4和PD-1。这两种蛋白质都能关闭我们的免疫系统，但关闭的方式不同。由于CTLA-4和PD-1是最早发现的两种检查点蛋白，因此对它们的研究相当深入。

LAG-3的作用方式似乎完全不同。共同领导这项工作的斯坦福大学免疫学博士生Jack Silberstein称，科学家们希望这些差异能成为更好或互补的靶点，以治疗某些类型的癌症。

Silberstein及其同事于2019年开始研究LAG-3的结构。另一研究团队于2022年发表了LAG-3的结构，让人们初步了解这种蛋白质，但其结构缺乏关键糖分子的重要细节，也缺乏结构如何影响功能的详细信息。

艰难的过程

Silberstein着手开展这个项目时，“我很快就意识到为什么没有结构发表。这是一种很难对付的蛋白质。”

研究人员采用X射线晶体衍射技术来获得结构。首先，他们需要培养出一块完全由LAG-3蛋白构成的晶体。之后，他们与美国SLAC国家加速器实验室的Irimpan Mathews合作，通过晶体衍射获得分子的3D图像。

LAG-3是一种细长而易弯曲的蛋白质，因此很难将分子有序地堆叠在一起。Silberstein估计他生成了超过10000块晶体，在分析了3000块晶体的结构后，他们最终解析了蛋白结构。

研究人员证实，LAG-3以二聚体形式存在，两个LAG-3分子结合在一起形成功能性的检查点蛋白。以往的结构分析中未阐明的糖基在LAG-3二聚体界面中发挥关键作用，有助于促进LAG-3蛋白的不同定位。

之后，纽约大学的研究人员通过电镜分析详细解释了LAG-3抗体对二聚体形成的破坏。他们首次发现，一种一直被用于动物肿瘤模型的抗体通过与两个LAG-3分子之间的界面结合，破坏LAG-3形成功能性二聚体，从而阻断了LAG-3的活性。

展望未来，研究人员希望以LAG-3的结构为基础，设计并开发新的癌症治疗方法。