恐惧的泛化：背后的神经机制

恐惧是生存的必要条件，但恐惧的泛化——过度和不受控制的恐惧，可能会严重影响生活。文章探讨了恐惧泛化背后的神经机制。

　　

恐惧是生存的必要条件，但将其泛化到非危险环境中可能是有害的。恐惧泛化发生在许多应激和创伤障碍中，包括创伤后应激障碍(PTSD)；然而，恐惧普遍化的机制仍不清楚。新的研究表明，在小鼠中，急性应激引起的广泛性恐惧是由大脑特定区域(中缝背侧翼)神经元亚群释放的神经递质从谷氨酸到氨基丁酸(GABA)的转换引起的。新发现阐明了恐惧是如何在压力下普遍化的，为这些变化如何影响大脑中调节恐惧的其他区域提供了线索，并为潜在的未来干预以扭转恐惧的普遍化打开了大门。

许多创伤后应激障碍患者表现出对负面记忆的过度概括和对情绪刺激的恐惧反应。例如，患有创伤后应激障碍的士兵可能会对类似于创伤经历的线索(如大声的噪音或篝火)感到高度的唤醒和焦虑，即使其他情境线索表明周围安全。这种现象也是一些情绪和焦虑障碍的特征。例如，社交焦虑障碍患者从一次尴尬的经历中概括为在许多友好的社交场合中害怕尴尬。患有恐慌障碍的人可能在桥上有一次恐慌发作，随后害怕在任何桥梁、隧道或高速公路上行驶。这种过度和不受管制的恐惧反应可能是由于几个潜在过程的改变，例如缺乏在安全提示下抑制恐惧的能力，对新提示的恐惧反应增加，或厌恶提示的消除缺陷。恐惧反应通常是由与最初的厌恶经历相似的经历或线索引起的。因此，在区分感知上相似的线索或事件的恐惧抑制上游机制中可能存在损伤。尽管一些大脑区域和过程与恐惧泛化有关，但恐惧泛化的确切细胞和分子机制主要是未知的。

研究人员使用情境恐惧泛化的小鼠模型，其中一次轻微的足部电击引起典型的恐惧条件反射反应，小鼠在条件反射环境(与电击相关)中出现僵直状态（freeze），但在不同的与电击无关环境中没有出现僵直状态（freeze）。相比之下，当老鼠在一种情况下受到五次强烈的足部电击时，它们会产生一种渐进的、持久的反应，在两种情况下都会出现僵直状态（freeze），与此同时，中缝背侧翼的一群血清素能神经元改变表型——从最初的共释放血清素和谷氨酸转变为共释放血清素和GABA。值得注意的是，这些神经元投射到大脑中与恐惧反应有关的其他区域，特别是外侧下丘脑和中央杏仁核。此外,研究发现抑制这些神经元中谷氨酸脱羧酶67 (GAD67)——GABA合成酶——的表达可以阻止恐惧泛化，他们还在PTSD患者的死后样本中观察到类似的递质开关。

研究阐明了神经递质转换是如何发生的，表明它需要激活下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴，该轴通过糖皮质激素的产生调节应激反应。例如，从背缝中删除糖皮质激素受体可以消除泛化恐惧反应。此外，当注射糖皮质激素皮质酮时，单次微弱的足部电击可引起恐惧泛化。

恐惧泛化是由神经元中应激诱导的递质开关调节的，这一发现也很重要，因为它与神经科学中的两个老教条相矛盾。即，神经元释放一种快速作用的离子性递质(如谷氨酸或GABA)或一种缓慢作用的神经调节性递质(如血清素或多巴胺)，一旦成熟后神经元中建立了一种神经递质表型，它就会终身保留。这些发现与先前的研究一致，这些研究提出，从无脊椎动物到人类的大脑都不是这样组织的。多种神经递质的释放可以在目标神经元中产生快速和较慢的调节反应，同一个神经元可以在不同的目标区域释放不同的神经递质，参与行为的特定组成部分。脑干核中的神经调节神经元(如中叶背的5 -羟色胺神经元、腹侧被盖区的多巴胺神经元和蓝斑的去甲肾上腺素神经元)含有分泌一种嗜离子性递质(如谷氨酸或GABA)的亚群，这些神经递质的共同释放在正常和疾病状态下都起着重要作用。然而，了解神经元可以转换神经递质表型的机制仍然具有挑战性，这项研究的发现是阐明这些过程的重要进展。

研究确定了大脑中一个以前没有涉及到恐惧泛化的区域，即中缝背侧翼的血清素能神经元。这些神经元投射到外侧下丘脑和中央杏仁核，这两个区域分别与先天恐惧和习得恐惧有关。值得注意的是，海马体对环境歧视很重要，它也投射到这两个区域。因此，可以想象，中叶背的传递器开关可以绕过海马体通常施加于外侧下丘脑和中央杏仁核的情境歧视，最终导致广义恐惧反应。重要的是，未来的研究表征由传递开关引起的下丘脑外侧和杏仁核中央的变化，并研究这些变化如何影响下游涉及恐惧的区域，如控制冻结反应的导水管周围灰质。因为这些区域也接受来自其他神经调节神经元(如来自腹侧被盖区的多巴胺和非多巴胺神经元)的输入，共同释放GABA或谷氨酸，研究这些神经元是否也经历了传递器转换，确定在什么条件下可能发生这种情况，并了解这种现象有多普遍，将是一件有趣的事情。最后，未来的研究应该探索神经递质转换是否可逆，是否可以用来调节甚至消除广泛性恐惧，包括PTSD患者。