二甲双胍诱导Lac-Phe肠-脑信号轴 这糖尿病药也能减体重的机制初探

斯坦福大学医学院的一项研究发现，二甲双胍治疗与诱导食欲抑制代谢物n-乳酰-苯丙氨酸联系起来，这种代谢物是由肠道产生的。

　　

斯坦福大学医学研究人员在2022年发现：剧烈运动后产生的一种“抗饥饿”分子是糖尿病药物二甲双胍引起的适度体重减轻的原因。在斯坦福医学院(Stanford Medicine)和哈佛医学院(Harvard Medical School)的研究人员新发表在3月18日的《Nature Metabolism》杂志上的一项研究中，将二甲双胍治疗与诱导食欲抑制代谢物n -乳酰-苯丙氨酸联系起来，进一步证实了这种名为lac-phe（N-lactoyl-phenylalanine）的分子在新陈代谢、运动和食欲方面的关键作用，这种代谢物是由肠道产生的。这可能为一种新的减肥药铺平道路。

许多糖尿病患者服用二甲双胍后，在服药的第一年内体重减轻了2%到3%。虽然与服用司美格鲁肽类药物(如Ozempic和Wegovy)的人经常看到的15%或更多的体重减轻相比，这种体重减轻的幅度并不大。病理学助理教授Jonathan Long博士说:“此前人们还不清楚用于控制血糖水平的二甲双胍是如何减轻体重的。”“现在我们知道，它通过与剧烈运动相同的途径来减少饥饿。了解这些途径是如何被控制的，可能会带来降低体重和改善数百万人健康的可行策略。”

运动后食欲减退

当 Long和贝勒大学的同事们在2022年寻找在剧烈运动后减少饥饿感的小分子时，他们发现了lac-phe并进一步证明，它不仅在运动后含量更高，而且还能让人、以及小鼠，甚至赛马在剧烈运动后立即感觉不那么饿。

“lac-phe的产生和乳酸盐生成之间有着密切的联系，”“一旦我们理解了这种关系，我们就开始考虑乳酸代谢的其他方面。”二甲双胍是一个明显的候选者，因为它刺激葡萄糖的分解(从而降低血糖水平)，它可以触发乳酸盐的产生。研究人员发现，喂食二甲双胍的肥胖实验鼠血液中乳酸-苯丙氨酸水平升高。在为期9天的实验中，他们吃得比同龄人少，体重减轻了约2克。进一步研究发现，lac-phe是由动物肠上皮细胞产生的；阻断小鼠产生lac-phe的能力消除了先前观察到的食欲抑制和体重减轻。“很高兴能通过实验证实我们的预感，”朗说。“二甲双胍对小鼠lac-phe产生的影响程度与我们之前观察到的运动一样大，甚至更大。如果你给小鼠开的二甲双胍水平与我们给人类开的水平相当，它们的lac-phe水平就会飙升，并在几个小时内保持在高位。”“二甲双胍和短跑运动通过同样的途径影响你的体重，这一事实既奇怪又有趣，”“肠上皮细胞的参与表明，肠道与大脑之间存在一层交流，值得进一步探索。”

Long和他的同事们还分析了2型糖尿病患者在服用二甲双胍控制血糖之前和12周后储存的血浆样本。他们发现，与治疗前相比，服用二甲双胍的人体内的lac-phe水平显著增加。最后，在一项大型多种族动脉粥样硬化研究中，79名同时服用二甲双胍的参与者血液中循环的lac-phe水平明显高于未服用该药的参与者。对动脉粥样硬化研究中在几年的研究和随访期间体重减轻的人进行的统计分析发现，二甲双胍的使用、lac-phe的产生和体重减轻之间存在有意义的联系。Long指出，虽然明星减肥药司美格鲁肽semaglutide药物是注射到血液中，但二甲双胍是一种口服药物，已经有数百万人开了处方。“这些发现表明，可能有一种方法可以优化口服药物来影响这些饥饿和能量平衡的途径，从而控制体重、胆固醇和血压。”我认为我们现在看到的只是新型减肥药的开始。”