合成粘蛋白揭示了癌症生物学和肿瘤形成

　　

 在感冒和流感季节，粘液过多是一种常见的、令人不快的疾病症状，但这种光滑的物质对人体健康至关重要。为了更好地理解黏液的多种作用，研究人员合成了黏液的主要成分，一种被称为黏液蛋白的糖衣蛋白，并发现将健康细胞的黏液蛋白改变为与癌细胞相似的黏液蛋白会使健康细胞的行为更像癌症。

该研究人员将于今天在美国化学会(ACS)春季会议上展示她的研究结果。ACS春季2024是一个混合会议，将于3月17日至21日举行虚拟和面对面的会议;它以一系列科学主题的近12000个演讲为特色。

领导这项研究的生物医学工程教授Jessica Kramer说:“数百年来，粘液被认为是一种废物，或者只是一种简单的屏障。”事实上，它确实起到了屏障的作用，调节小分子和微粒向呼吸道和消化道上皮细胞的运输。但它还有更多的作用。研究表明，粘液和粘蛋白具有生物活性，在免疫、细胞行为和防御病原体和癌症方面发挥作用。例如，Kramer在犹他大学的研究小组最近发现，附着在粘蛋白上的特定糖可以抑制细胞培养中的冠状病毒感染。“一般来说，研究黏液和粘蛋白的部分挑战在于它们具有多种蛋白质结构。”犹他大学生物医学工程教授Jessica Kramer说。

尽管人类共有20多个粘蛋白基因，但这些基因在不同的组织中表达不同，并通过剪接产生一系列蛋白质。此外，细胞用不同的糖以无数种方式修饰这些蛋白质，以满足身体的需要。

更复杂的是，基因因素本身并不能决定粘蛋白的组成。饮食和环境因素也会影响哪些糖附着在这些蛋白质上。因此，黏液成分可以在人与人、每天和组织之间有很大的差异，所有这些都使得很难确定任何给定黏液蛋白的生物学效应。

为了研究黏液的特性，研究人员可以从屠宰场的动物身上收集黏液。“但归根结底，它是相当劳动密集型的，很难净化。在收获的过程中，通常粘稠的特性会被破坏。”Kramer说。

作为一种替代方法，粘蛋白可以买到现货。但是，由于批次之间的可变性可能导致实验可重复性问题，因此需要以合理的价格可靠地大规模生产合成粘蛋白的方法。

由于没有一种简单的遗传方法来产生单独的粘蛋白，Kramer的实验室结合了合成化学和细菌酶来产生核心多肽，然后选择性地添加糖来制造独特的合成粘蛋白。这使得研究人员能够测试个别类型粘蛋白分子的物理、化学和生物特性，并确定改变单个糖或蛋白质序列的影响。

Kramer和伦敦国王学院的合作者Jody Rosenblatt的实验室正在将她的团队的黏液蛋白应用于癌症生物学问题。特别是，科学家们正在探索粘蛋白对肿瘤形成早期阶段的影响。其他实验室先前的研究表明，嵌入癌细胞表面的粘蛋白促进癌细胞转移，即癌细胞向体内其他组织扩散。这些粘蛋白还可以通过阻断免疫细胞的激活来帮助癌细胞逃避免疫系统的防御。

Kramer解释说:“我们正在构建合成粘蛋白，以了解这些蛋白质的化学方面如何影响癌细胞的行为。以前不可能研究这些东西，因为我们无法使用传统的遗传和生化方法来控制粘蛋白的分子特性。”

正常情况下，当非癌性上皮细胞生长时，它们会聚集在一起，其中一些会从上皮层中清除，以保持组织结构的一致和稳定。当Kramer的团队对这些细胞进行改造，使其具有与癌细胞相似的富含黏液的大体积表面时，细胞停止了正常的挤压，堆积起来，形成了看起来像肿瘤起源的东西。

然而，Kramer的团队还没有确定细胞的基因是否发生了变化，因此他们还不能确定健康细胞是否转化为癌细胞。这些研究正在进行中。

这些发现对于开发针对黏液蛋白的可能的癌症治疗至关重要，因为它们将有助于突出黏液蛋白分子的哪些部分对肿瘤的形成最重要。

几十年来，科学家们一直在尝试制造以黏液蛋白为目标的治疗方法，但效果并不好，部分原因是分子上的糖基团没有被充分考虑在内。“对于疫苗，我们不能只考虑蛋白质序列，因为这不是免疫系统所看到的分子。相反，当免疫细胞撞到癌细胞表面时，它会首先看到糖，而不是蛋白质骨架。”Kramer说。因此，她认为一种有效的疫苗需要针对这些粘蛋白糖。

除了癌症之外，可靠地修改蛋白质序列和糖以及产生可扩展数量的合成粘蛋白的能力为开发这些分子作为抗感染、益生菌和治疗方法提供了机会，以支持生殖和妇女健康。