揭开线粒体之谜，攻克癌症治疗耐药性

新加坡国立大学的科学家发现，细胞凋亡的逃避是复发性急性髓性白血病(一种侵袭性血癌)患者耐药的关键驱动因素。该结果有望有助于确定治疗复发患者的有效药物。

　　

新加坡国立大学(NUS)的科学家发现，逃避细胞凋亡是复发性急性髓性白血病(AML)(一种侵袭性血癌)患者耐药的关键驱动因素。该结果有望有助于确定治疗复发患者的有效药物。

几十年来的临床肿瘤学实践表明，治疗复发的癌症患者越来越具有挑战性。复发患者不仅对他们接受的治疗产生耐药性，而且通过一种称为获得性多药耐药性的现象对多种其他药物产生耐药性，这是治疗失败的主要原因。除了基因突变之外，可靠的证据和现有的模型，特别是体内模型，似乎不足以解释多药耐药的出现。

由新加坡国立大学药学系助理教授Shruti BHATT领导的研究小组已经确定了复发性急性髓性白血病患者多药耐药背后的潜在机制。他们还强调了一种称为动态BH3谱分析(DBP)的技术在识别能够靶向复发白血病细胞的抗癌药物方面的有效性。这项技术能够测量线粒体启动的增加，这意味着被称为细胞凋亡的程序性细胞死亡的可能性更高。这是与来自美国丹娜-法伯癌症研究所的Anthony LETAI博士的合作。

该研究结果于2024年3月4日发表在美国癌症研究协会的期刊《血癌发现》上。

研究小组利用患者来源的异种移植(PDX)模型建立了对一系列临床相关抗癌药物获得性耐药的体内模型。随后，他们对耐药AML模型进行了包括基因组学、转录组学和功能研究在内的综合分析。有趣的是，他们的研究揭示了由各种药物引起的耐药性的一个共同点:线粒体。他们观察到线粒体凋亡启动的减少，这一现象与所有模型中细胞死亡趋势的降低有关。这一发现表明，线粒体凋亡启动的下降是临床观察到的多药耐药的基本机制，与治疗类型和初始肿瘤的遗传背景无关。

Bhatt说:“一个关键的发现是，线粒体凋亡启动的减少伴随着对多种药物的获得性耐药，这表明它是临床中看到的获得性多重耐药的机制。”

Bhatt补充说:“对抗多药耐药的一种方法是开发广泛有效的预测性生物标志物，以识别在耐药肿瘤中具有新的或持续活性的药物。”

为了解决这一挑战，研究人员使用了动态BH3谱分析(DBP)，这是一种短期治疗白血病细胞的技术，这些白血病细胞来自治疗耐药的临床前模型，并使用一组临床相关药物。然后测量线粒体凋亡信号以确定能够克服耐药性的药物。研究人员在22种不同的AML PDX模型中实施了DBP，这种方法在预测具有不同作用机制的药物的体内疗效方面表现出了显著的准确性。DBP有效识别可利用漏洞的能力为靶向体内治疗策略的发展铺平了道路。

Bhatt说:“下一步，我们将使用条形码和增殖指数测量进行单细胞谱系追踪实验，以确定在最小残留疾病阶段导致线粒体启动减少的分子决定因素。”