癌基因通过阻止肿瘤细胞释放含有信息的外泌体来帮助肿瘤逃避免疫

　　

有缺陷的癌症基因通过阻止肿瘤细胞释放含有信息的外泌体来帮助肿瘤逃避免疫。

这些研究结果今天发表在《eLife》杂志的预评论版上，提供了编辑所说的对肝细胞癌(HCC)潜在生物学的基本见解，以及支持β -连环蛋白在免疫逃避中的作用的令人信服的数据。他们认为，这项工作将对研究肝功能基础生物学的研究人员以及研究肝癌治疗靶向新途径的研究人员特别感兴趣。

HCC是原发性肝癌最常见的形式，约占80%的病例。它是由有缺陷的-连环蛋白基因引起的肿瘤子集之一。这些β -连环蛋白激活的肿瘤——也包括肠癌、子宫癌和黑色素瘤皮肤癌——都倾向于具有含有很少免疫细胞的肿瘤微环境。这意味着依赖于释放大量免疫细胞进入肿瘤的免疫疗法将不起作用。这是一种被称为“免疫逃逸”的治疗耐药性。

“由于免疫疗法现在是肝癌和其他癌症的一线治疗方法，因此更好地了解免疫逃逸的机制非常重要，”合著者、法国INSERM波尔多大学的研究科学家Violaine Moreau说，“外泌体——细胞间传递信息的小囊泡——已知控制免疫细胞向肿瘤微环境的浸润，但肿瘤细胞中β -连环蛋白对它们的调节尚未被探索。”

为了调查这一点，研究小组研究了沉默突变的β -连环蛋白基因对肝癌细胞的影响。他们首先确定了两个外泌体相关基因，它们被称为syndecan-4和Rab27A，似乎受到有缺陷的-连环蛋白基因的影响。接下来，他们使用纳米颗粒跟踪方法和荧光标记来监测肝癌细胞内外泌体的释放。当突变-连环蛋白被沉默时，他们看到外泌体的释放数量增加。这使他们推测，在突变β -连环蛋白活跃的肿瘤细胞中，它可能会减少肿瘤微环境中携带重要信号的外泌体的释放。

接下来，他们通过使用来自两种不同肝癌细胞系的三维肿瘤球体，测试了沉默突变β -连环蛋白的活性是否会影响免疫细胞的浸润。这表明，当有缺陷的β -连环蛋白被沉默时，它不仅会增强免疫细胞向肿瘤球体的浸润，还会增加肿瘤细胞的死亡。这表明，沉默突变的β -连环蛋白可能是一种可行的治疗策略，可以触发免疫细胞涌入这些难以治疗的肿瘤。

为了探索这种机制是否适用于患者，研究小组验证了人类肝癌样本是否具有外泌体相关基因syndecan-4和Rab27A的失调水平。正如所希望的那样，在两组独立的人类肝癌样本中，当-连环蛋白出错时，这些基因的水平显著降低。此外，-连环蛋白活性的其他标记物也与肝肿瘤样本中低水平的Rab27A蛋白有关。

“我们的研究首次描述了癌症基因β -连环蛋白作为外泌体释放的关键调节因子，并为控制肿瘤源性外泌体的产生及其参与免疫逃逸提供了新的见解，考虑到β -连环蛋白信号在黑色素瘤、子宫癌和肠癌中也被激活，这些新发现可能对癌症免疫治疗具有广泛意义。我们的研究结果表明，外泌体可能是治疗反应的重要标志，在β -连环蛋白突变的肿瘤中恢复肿瘤外泌体的释放可以增加肿瘤与免疫细胞的交流，并使免疫上的‘冷’肿瘤变成‘热’肿瘤。”