《Nature》新研究阿尔茨海默氏症的根本原因可能是脑细胞中的脂肪堆积

一个由神经学家、干细胞专家和分子生物学家组成的团队隶属于美国几家机构，由斯坦福大学医学院的一个小组领导，他们发现了证据，证明……

　　

当阿洛伊斯·阿尔茨海默第一次发现阿尔茨海默病时，他注意到除了斑块和tau蛋白的积累外，脑细胞中也有脂肪滴的积累。从那时起，很少有人努力确定它们是否可能是导致疾病的原因。

阿尔茨海默病（老年痴呆症）的多个遗传风险因素与脂质代谢相关的基因有关，这些脂质基因在神经胶质细胞中高度表达。然而，神经胶质细胞中的脂质代谢与阿尔茨海默病病理之间的关系仍不清楚。斯坦福大学医学院(Stanford University School of Medicine)的一个小组牵头，由美国多家机构的神经学家、干细胞专家和分子生物学家组成的研究小组发现，阿尔茨海默病的根本原因可能是脑细胞中的脂肪堆积。这项研究发表在《Nature》杂志上。

通过对阿尔茨海默病患者脑组织的单细胞核RNA测序，发现一种由脂质滴相关酶ACSL1表达定义的小胶质细胞状态。在具有APOE4/4基因型的阿尔茨海默病患者中，ACSL1阳性小胶质细胞最为丰富。

此外，在人类诱导的多能干细胞衍生的小胶质细胞中，纤维状Aβ蛋白能以APOE依赖的方式诱导ACSL1表达、甘油三酯合成以及脂质滴的积累。含有脂质滴的小胶质细胞的条件培养基也能以APOE依赖的方式导致Tau蛋白磷酸化和神经毒性。

先前的研究表明，阿尔茨海默病是由神经细胞之间生长的斑块中β -淀粉样蛋白的积累引起的。其他工作也暗示了一种叫做tau的蛋白质，它可以在脑细胞中积累。因此，开发预防、减缓或制止疾病的方法所涉及的大多数工作都是以减少或消除这种积聚为基础的。但正如研究人员在这项新研究中发现的那样，这种疾病的发展可能还有其他原因。

因此，研究小组将重点放在APOE基因的功能上——之前的研究表明，APOE基因编码一种参与将脂肪滴运送到神经细胞的蛋白质。先前的研究还表明，有四种APOE变体，编号为1到4，其中一种，APOE4，携带最多的脂肪进入脑细胞，而APOE2携带最少的脂肪。

研究小组想知道APOE变异是否对阿尔茨海默病有不同的风险。为了找到答案，他们进行了一些实验。

在第一个实验中，研究人员使用单细胞RNA测序来鉴定测试神经细胞内的蛋白质。他们将他们的发现应用于从死于阿尔茨海默病的人身上收集的组织样本，这些人身上有APOE4或APOE3的双重拷贝。

他们发现，携带APOE4基因的人的大脑中有更多带有一种酶的免疫细胞，这种酶能促进脂肪滴进入脑细胞的运动。在另一项实验中，他们发现，将淀粉样蛋白应用于携带APOE4或APOE3变体的人的脑细胞会使细胞积累更多的脂肪。

根据研究人员的说法，研究结果表明，大脑中淀粉样蛋白的积累会引发脂肪进入脑细胞，从而导致阿尔茨海默病。这些发现提示阿尔茨海默病的遗传风险因素与小胶质细胞脂质滴的积累以及小胶质细胞衍生的神经毒性因子之间存在联系，可能为阿尔茨海默病的治疗策略提供新的思路。

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