合成肝素：实验室合成与猪源产品相似的生物工程肝素，并可转化为低分子量肝素

肝素是世界上使用最广泛的血液抗凝剂，用于从肾脏透析到心脏手术的各种手术。肝素是从猪肠中提取的，由于近年来疾病和污染问题扰乱了猪肝素的全球供应链，并可能使数百万患者处于危险之中，合成肝素是一个值得关注的领域。

　　

肝素是世界上使用最广泛的抗凝血药物，用于从肾脏透析到心脏手术的各种手术都需要用到。目前，肝素是从猪肠中提取的，但伦斯勒理工学院的科学家们已经发现了如何在实验室中制造肝素。他们还开发了一种生物制造工艺，可能会彻底改变世界如何获得这种关键药物的供应。在美国国家科学院院刊上发表的一项研究中详细介绍了他们的专利工艺，研究人员已经与美国食品和药物管理局合作，并开始扩大商业化生产的规模。

肝素被世界卫生组织认定为基本药物，需求量一直很高。为了满足需求，每年要加工数十亿头猪的肠道，生产约100吨纯化肝素。超过70%的供应来自中国。动物性产品容易出现短缺，包括不安全的供应链、污染和显著的可变性。2008年的肝素污染危机、反复出现的猪疾病爆发以及COVID-19大流行的供应链问题都扰乱了肝素的供应，加上肝素市场的持续增长，突显了对这种基本药物的可靠替代供应的需求。这促使研究人员研究如何在没有动物的情况下制造肝素。对非动物肝素的探索导致了2015年肝素应用研究中心的成立。在接下来的几年里，科学家团队开发了一种新的合成肝素的方法，这种方法不仅与动物来源的肝素几乎没有区别，而且可以大规模生产。

新的研究报告了一种强大且可扩展的方法来合成具有与USP肝素相似的结构和功能特性的无动物生物工程肝素，包括转化为类似于依诺肝素的低分子量肝素的能力。

文章摘要
一个多世纪以来，无论是作为未分离肝素还是作为低分子量肝素(LMWH)衍生物，肝素都是非常宝贵的治疗抗凝多糖。然而，从动物组织中提取肝素带来了多重挑战，包括掺假、污染、朊病毒和病毒杂质的风险、有限的供应、不安全的供应链以及批次间的显著差异。动物源性肝素的使用也引起了伦理和宗教方面的关注，并有传播人畜共患疾病的风险。化学酶合成无动物肝素产品将提供几个优势，包括可靠和可扩展的生产工艺，提高纯度和一致性，以及生产分子量，结构和功能特性与美国药典(USP)肝素相当的肝素多糖的能力，目前仅来自猪肠粘膜。我们报告了一种生产生物工程肝素的可扩展工艺，该工艺在生物学和成分上与USP肝素相似。该过程依赖于肝素生物合成途径中的酶，固定在惰性载体上，需要定制的n -亚砜肝素，其n -亚砜水平与猪肝素相似。我们还报道了我们的生物工程肝素转化为低分子肝素，其生物学和组成类似于USP依诺肝素。最终，我们展示了一个过程的重大进展，以提供潜在的临床和可持续的替代猪源肝素产品。

这项多学科研究是实验室发现如何成功转化为促进全球健康的新工具的最佳范例。”“虽然目前的研究描述了实验室规模的肝素生产，但我们也在朝着商业规模的过程迈进，为临床研究提供同样高质量的肝素，”Robert Linhardt博士、Ann和John H. Broadbent Jr.说。近年来，由于疾病和污染问题扰乱了猪肝素的全球供应链，并可能使数百万患者处于危险之中，很明显，我们需要使这种药物的生产方式多样化。我们的工作将使生产出既稳定又安全的肝素成为可能。”

“肝素早在100多年前就被发现了，但直到最近我们才有了在实验室里尝试制造它的技术，”近几十年来，世界各地的科学团队一直在尝试这样做，但没有成功。“胰岛素是另一种非常重要的药物，过去来自猪但现在是人造的。肝素不仅仅是一个单一的蛋白质或分子，而是一个复杂的碳水化合物链。这使得在更传统的大型制造环境中进行合成变得非常困难。”

“过去的研究使用天然酶来复制猪肠中产生肝素的过程。然而，这只会产生少量的肝素，而且不能大规模生产。我们最大的成就是优化酶以提高产量和稳定性的洞察力，”RPI的高级研究科学家，该研究的合著者之一Elena Paskaleva博士说。该研究的第一作者、RPI高级研究科学家Marc Douaisi博士说:“在学术实验室中如此大规模地合成这些酶是我们未知的领域。”“为了合成一种结构和生物活性与猪源性药物相当的产品，整个中心进行了大量的协调努力。在一天结束的时候，知道我们最终制造的产品符合肝素的所有标准是令人兴奋的。”Dordick说，这一发现是大学如何推动新的救命药物和技术的研究和开发的一个例子。

“我们的目标是找到一种自1935年以来一直在市场上销售的药物的替代品。对于一家私营公司来说，这种项目会带来太大的风险。但大学，尤其是像RPI这样的大学，是开展这类项目的理想场所。”