Nature新研究保护被治疗杀死的非癌细胞

　　

有些抗癌治疗不仅针对肿瘤细胞，也针对健康细胞。如果它们对后者的影响太强，它们的使用就会受到限制。来自日内瓦大学(UNIGE)的一个研究小组与位于巴塞尔的FoRx Therapeutics公司合作，确定了PARP抑制剂的作用机制，这种抑制剂主要用于治疗携带 BRCA 基因突变的乳腺癌和卵巢癌患者。这些抑制剂阻断了 PARP 蛋白的两种特定活性。通过阻断其中一种，可以保持对癌细胞的毒性作用，同时健康细胞也得以保存。这项研究发表在Nature杂志上，将有助于提高这些治疗的疗效。

尽管每天都有成千上万的损伤破坏我们的DNA，但由于有高效的修复系统，我们细胞的基因组特别稳定。在编码修复蛋白的基因中有BRCA1和BRCA2(BReast CAncer 1 and 2)，参与DNA双螺旋断裂。这些基因突变的存在(每1000名女性中约有2名)会导致受损DNA无法修复，并大大增加患乳腺癌或卵巢癌(或男性前列腺癌)的风险。

被治疗杀死的非癌细胞

PARP抑制剂已经用于治疗这种类型的癌症大约15年了。PARP蛋白可以检测DNA双螺旋结构的断裂或异常结构。然后，PARP会暂时附着在DNA上，合成一条糖链，作为警报信号，招募参与DNA修复的蛋白质。基于PARP抑制剂的治疗阻断了这些活性并将PARP蛋白捕获在DNA上。这样就没有触发DNA修复的警报信号了。

事实证明，这种治疗方法对癌细胞等快速生长的细胞是有毒的，因为癌细胞产生了太多的突变，而没有时间修复它们，因此注定要死亡。但我们的身体也有快速生长的健康细胞。例如，造血细胞(红细胞和白细胞的来源)就是这种情况，作为附带受害者，它们也被抗PARP治疗大量破坏。

人们对抗PARP药物杀死细胞(癌变或非癌变)的机制仍然知之甚少。Thanos Halazonetis教授的实验室与FoRx Therapeutics合作，剖析了PARP抑制剂的作用机制。科学家们使用了两种类型的PARP抑制剂，它们同样阻断了PARP的酶活性——即作为警报信号的糖链的合成，但不会以相同的强度将PARP困在DNA上。研究小组观察到，这两种抑制剂杀死癌细胞的效率相同，但将PARP与DNA弱结合的抑制剂对健康细胞的毒性要小得多。

防止DNA链碰撞的警告信号

“我们发现，PARP不仅作为一个警报信号来招募DNA修复蛋白，它还能在读取或复制相同DNA部分的不同机器之间的碰撞形成异常DNA结构时，进行干预，”UNIGE理学院分子和细胞生物学系博士后Michalis Petropoulos解释说。

当使用anti-PARP处理时，不会触发这个防止碰撞的警告信号。这些机器之间的碰撞将导致DNA损伤的增加，而这些损伤在癌细胞中无法修复，因为它们缺乏BRCA修复蛋白。PARP处理的第二种活性，导致PARP在DNA上的紧密结合，也就是捕获，也导致需要细胞修复的DNA损伤。但是这种修复不是由BRCA修复蛋白介导的，因此，正常细胞和癌细胞都被杀死了。

Thanos Halazonetis总结道:“因此，我们发现抑制酶活性足以杀死癌细胞，而当PARP与DNA紧密结合时，捕获也会杀死正常细胞，因此这些药物的毒性是由这些药物引起的。这一知识将使开发更安全的PARP抑制剂成为可能，这些抑制剂可以抑制PARP的酶活性，而不会将其困在DNA上。”